Antigenpräsentation

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Schema der Antigenpräsentation
1   Antigen
2   Antigen-präsentierende Zelle
3   Antigen-MHC-II-Komplex
4   T-Helfer-Zelle
5   gebundenes Antigen
6   B-Lymphozyt
7   Antigen-Prozessierung
8   Antigen-MHC-II-Komplex
9   Produktion Antigen-spezifischer Antikörper
10 Aktivierung eines B-Lymphozyten

Bei der Antigenpräsentation werden körpereigene und körperfremde Moleküle (Antigene) auf spezialisierte Proteinkomplexe geladen und so für bestimmte Immunzellen sichtbar gemacht. Antigenpräsentation erfolgt über unterschiedliche Mechanismen, die sich in der Art des präsentierten Antigens (Peptid oder Lipid), der Herkunft des Antigens (intra- oder extrazellulär) und der Identität des präsentierenden Komplexes (Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) Klasse I oder Klasse II) unterscheiden.

MHC I

MHC I dient zur Präsentation intrazellulärer Antigene. Er wird von allen kernhaltigen Zellen exprimiert. Erythrozyten z. B. besitzen auf ihrer Zelloberfläche kein MHC I. Cytosolische Proteine, egal ob körpereigen oder körperfremd, werden im Proteasom in kleine Proteinfragmente (Peptide) zerlegt. Diese Peptide haben bestimmte Eigenschaften (basische und hydrophobe Reste) und werden gezielt vom Transporter TAP (engl. transporter associated with antigen processing) in das Endoplasmatische Retikulum (ER) transportiert. Im Inneren des ER wird mittels des Adapter-Proteins Tapasin das MHC-I in die örtliche Nähe des TAP gebracht. Das durch TAP importierte Peptid wird nun präferenziell an diesen MHC-I gebunden. Erst dann wird das MHC-I an die Zelloberfläche transportiert. MHC I präsentiert also entweder körpereigene Antigene oder solche, die von Viren stammen, die sich im Cytosol der Zellen aufhalten, und ihre eigenen Proteine synthetisieren. MHC I präsentiert das Antigenpeptid an CD8⁺ T-Lymphozyten. Bei diesem zellulären Kontakt zwischen einer antigenpräsentierenden Zelle (APC) und einem CD8⁺ T-Lymphozyten kommt es zur Ausbildung einer Rezeptor-Verdichtung (sog. Immunologische Synapse), die ganz wesentlich zur Aktivierung der CD8⁺ T-Zelle zum cytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) beiträgt. Ein einmalig aktivierter CTL kann nun seinerseits MHC I auf der Oberfläche kernhaltiger Körperzellen erkennen, sobald diese das Peptid (z. B. von einem Virus-Protein) präsentieren, mit dem der CTL aktiviert wurde. Als Folge wird die virusbefallene Zelle von dem CTL getötet, ein Prozess, den man zellvermittelte Zytotoxizität nennt.

MHC II

MHC II dient zur Präsentation extrazellulärer Antigene. MHC II wird nur von bestimmten Zellen, z. B. von dendritischen Zellen, exprimiert. Die Peptid-Bindungstasche dieses Komplexes wird – solange er sich im ER befindet – durch eine invariant chain, ebenfalls ein Peptid, blockiert. Erst die Verschmelzung des MHC tragenden Vesikels mit einem Phagolysosom und die Anwesenheit von HLA-DM sowie das saure pH-Milieu verdrängen die invariant chain aus der Peptid-Bindungstasche und ermöglichen die Bindung eines anderen Peptids. Dieses Peptid ist extrazellulären Ursprungs. Dort wurde ein Organismus (z. B. ein Bakterium) durch Phagozytose z. B. von einer Dendritischen Zelle (aber auch von Makrophagen und B-Zellen) aufgenommen und im Phagolysosom in Fragmente zerlegt. Dies zeigt den völlig anderen Ursprung der Peptid-Fragmente, die auf MHC-II präsentiert werden. Dendritische Zellen präsentieren über MHC-II die Peptifragmente den CD4⁺ T-Lymphozyten. Die CD4⁺ T-Zelle kann nun ihrerseits B-Zellen zur Antikörperproduktion aktivieren oder Makrophagen dazu veranlassen, die phagozytierten Erreger im Phagolysosom zu vernichten. Alle diese Zell-Zell-Kontakte zeigen den gleichen charakteristischen Aufbau, den man als Immunologische Synapse bezeichnet.

Sowohl bei der Antigenpräsentation über MHC-I als auch über MHC-II muss sichergestellt sein, dass das präsentierte Peptid sich während des Aufenthalts auf der Zellmembran nicht löst und schlimmstenfalls durch ein anderes Fragment ausgetauscht wird. Diese nichtkovalente Bindung zwischen MHC und Peptid wird durch eine langsame on/off Rate charakterisiert. Das bedeutet einerseits, dass die Bindung im Endoplasmatischen Retikulum sehr lange dauert (on-Rate), allerdings können einmal gebundene Peptide dann auch für sehr lange Zeit (über Tage) sehr stabil präsentiert werden (off-Rate). Eine weitere Sicherheitsreinrichtung ist die Stabilität des MHC. Ohne gebundenes Peptid zerfällt der ganze Komplex und wird umgehend von der Zelle per Endozytose internalisiert.

Die MHC-Moleküle werden beim Menschen HLA (engl. human leucocyte antigens) genannt. Dabei entsprechen dem MHC-I: HLA-A, B, C und dem MHC-II: HLA-DR, HLA-DQ und HLA-DP. Bestimmte HLA-Gene stehen in Verbindung mit der Entstehung von Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Bechterew, Lupus erythematodes (SLE), Insulin-abhängiger Diabetes Mellitus (IDDM) uvm.

Kreuzpräsentation

Die Kreuzpräsentation ^[1] kombiniert Eigenschaften der obengenannten klassischen Präsentationswege, d.h. es werden Antigene bzw. Proteine aus dem extrazellulären Raum aufgenommen, die daraus hervorgehenden antigenen Peptide jedoch auf MHC-I Komplexen an CD8⁺-zytotoxischen T-Zellen präsentiert. Dieser molekulare und zellbiologische Mechanismus spielt eine zentrale Rolle bei der Aktivierung von zytotoxischen T-Lymphozyten gegen Virus-infizierte oder auch neoplastische Zellen (Tumoren). Darüber hinaus ist die Kreuzpräsentation von großer Bedeutung bei der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz gegenüber körpereigenen Proteinen.^[2][3]

Nachgewiesen wurde die Kreuzpräsentation vorwiegend bei Dendritischen Zellen, welche die extrazellulären Proteine entweder durch Phagozytose von abgestorbenen Zellen, durch spezielle Rezeptoren oder durch Pinozytose von Gewebeflüssigkeit aufnehmen. Die Beladung der MHC-I Komplexe erfolgt unter Mitwirkung des TAP, der genaue Mechanismus ist jedoch noch nicht endgültig geklärt.

Diese Form der Antigenpräsentation ist vermutlich von Bedeutung, wenn Krankheitserreger vor allem Nicht-Immunzellen befallen, da diese für sich allein kaum eine wirksame Immunantwort auslösen können. Die Übertragung des Antigens auf Dendritische Zellen und die folgende Kreuzpräsentation ermöglichen jedoch die Aktivierung von CD8⁺ T-Lymphozyten, welche besonders bei der Abwehr von intrazellulären Erregern eine entscheidende Rolle spielen.

CD1

CD1 ist ein MHC-I-ähnliches Molekül. Im humanen Genom befinden sich fünf Isoformen. Während MHC I und II jedoch auf die Präsentation von Peptiden beschränkt sind, präsentieren CD1-Moleküle hauptsächlich Lipide. Diese können ihren Ursprung in Apoptose-Vesikeln haben. Apoptose-Vesikel entstehen z. B. beim Untergang von Makrophagen, die durch eine Infektion mit Mykobakterium tuberculosis infiziert sind. Dendritische Zellen nehmen diese Apoptosevesikel auf und präsentieren die darin enthaltenen Lipid-Antigene an T-Zellen in einem drainierenden Lymphknoten. Diesen Weg der Antigenpräsentation nennt man den detour pathway Bei der Prozessierung der Lipid-Antigene spielt vor allem das Protein Saposin-C (SAP-C) eine wichtige Rolle, da es befähigt ist, Lipide aus einer Membran auf CD1 zu übertragen. CD1d wird von NKT-Zellen als Ligand erkannt. NKT-Zellen stellen eine Subpopulation von T-Zellen dar. Sie wurden erstmals als T-Zellen mit Markern von NK-Zellen beschrieben (CD161 beim Menschen). Im Gegensatz zu herkömmlichen T-Zellen sezernieren sie große Mengen an Cytokinen des TH1- und TH2-Typs (u. a. Interferon γ, Interleukin-4). Die CD1d Oberflächenexpression lässt sich durch Cytokine modulieren. Forschung mit CD1d soll neue Wege der Antigenerkennung, Tumorimunologie und Therapieansätze aufzeigen.

Einzelnachweise