Cadherine
| Cadherin-1; E-cadherin | ||
|---|---|---|
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— | ||
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 728 aa | |
| Sekundär- bis Quartärstruktur | Homodimer | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Namen | CDH1; Arc-1; CD324; CDHE; ECAD; LCAM; UVO | |
| Externe IDs | OMIM: 192090 MGI: 88354 | |
| Vorkommen | ||
| Übergeordnetes Taxon | Euteleostomi | |
| Orthologe | ||
| Mensch | Maus | |
| Entrez | 999 | 12550 |
| Ensembl | ENSG00000039068 | ENSMUSG00000000303 |
| UniProt | P12830 | Q4KML8 |
| Refseq (mRNA) | NM_004360 | NM_009864 |
| Refseq (Protein) | NP_004351 | NP_033994 |
| Genlocus | Chr 16: 67.33 – 67.43 Mb | Chr 8: 109.49 – 109.56 Mb |
| PubMed-Suche | 999 | 12550
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Cadherine (von englisch Calcium adhering, wie Ca-adherine) sind von Calciumionen (Ca2+) abhängige transmembrane Glykoproteine aus der Gruppe der Adhäsionsproteine. Sie kommen in Desmosomen und Adherens Junction vor und bewirken Zellkontakte in verschiedenen Geweben. Die Cadherine spielen eine Rolle bei der Stabilisierung von Zell-Zell-Kontakten, der embryonalen Morphogenese, der Erhaltung der Zellpolarität und der Signaltransduktion.
Mit Hilfe der Kryoelektronentomographie gelang der Nachweis, dass die Stabilisierung durch fadenartige Adhäsionsproteine erfolgt, die aus den Zellmembranen herausragen und sich ineinander verhaken.
Aufbau und Unterteilung
Aus der Superfamilie der Cadherine sind derzeit allein bei Wirbeltieren über 300 Proteine bekannt. Beim Menschen wurden bis heute mehr als 80 Cadherine identifiziert. Gemeinsam sind allen Cadherinen mehrere extrazelluläre Cadherin-Motive, welche auch als Ectodomänen (EC) bezeichnet werden. Eine EC ist ca. 100 Aminosäuren lang, evolutionär sehr konserviert und besitzt negativ geladene Sequenzmotive, welche Kalziumionen-abhängige, homophile Bindungen vermitteln. Über kurze, ca. zehn Aminosäuren lange Linkersequenzen wiederholen sich diese ECs tandemartig zwischen 5- bis 34-mal, wobei die ECs beginnend am N-terminalen Ende durchnummeriert werden. Anhand dieser Anzahl der ECs, aber auch an der cytoplasmatischen Domäne und der Größe eines Cadherins sowie an Gen-Clustern, wird die Superfamilie der Cadherine in sieben Gruppen unterteilt:
| Subtyp | Beispiele |
|---|---|
| klassische Cadherine Typ I | E- und N-Cadherine |
| klassische Cadherine Typ II | VE-Cadherine |
| desmosomale Cadherine | Desmocolline, Desmogleine |
| Protocadherine | α-, β- und γ-Protocadherine |
| Cadherin-ähnliche Signalproteine | FAT, Daschous, Flamingo |
| Proteinkinase-Cadherine | k. A. |
| 7-Transmembran-Cadherine | k. A. |
Die wichtigsten und auch am besten untersuchten Vertreter, sind die klassischen Cadherine, wie zum Beispiel E- und N-Cadherine, sowie P(planzetare)- und VE-Cadherine.[1] Diese spielen auch bei der malignen Progression eine wichtige Rolle. Sie bilden in der Zelle parallel cis-Dimere. In dieser Konformation vermögen sie, eine trans-Dimerisierung mit einem identischen Cadherin-Dimer in der gegenüberliegenden Zelle zu bilden und überbrücken so den Extrazellulärraum zwischen den beiden Zellen. Klassische Cadherine sind aus fünf extrazellulären Domänen aufgebaut, wobei zwischen den einzelnen Domänen die Bindungsstellen der Calciumionen liegen, welche für die adhäsive Funktion der Cadherine von fundamentaler Bedeutung sind. Die Interaktion von Cadherinmolekülen auf einander gegenüberliegenden Zellen (trans-Interaktion) kommt durch die N-terminalen Domänen der Zellen zustande. Diese Bindungen sind normalerweise proteinspezifisch (homophil), das heißt ein E-Cadherin einer Zelle kann nur an ein E-Cadherin einer anderen Zelle binden, jedoch nicht z.B. an ein N-Cadherin. Selten werden aber auch heterophile Interaktionen verschiedener Cadherin-Subtypen beobachtet.[1]
Nichtklassische Cadherine sind u.a. Desmocollin (v.a. in der Haut in Desmosomen zu finden), Desmoglein (v.a. in der Haut in Desmosomen zu finden), T-Cadherin (v.a. in den Neuronen und Muskeln).
E-Cadherin
Das zu den klassischen Cadherinen zählende E-Cadherin, welches vor allem in den Epithelien vorkommt, ist das bestuntersuchte Cadherin und wird als Prototyp-Molekül für die gesamte Cadherin-Unterfamilie[2] angesehen. Es besitzt 5 ECs in der extrazellulären Domäne, eine transmembran-Domäne und eine intrazelluläre Domäne, welche p120-Catenin und β-Catenin bindet. Diese intrazelluläre Domäne besitzt eine stark phosphorylierte Region, welche für das Binden von β-Catenin essentiell ist (und somit für die Funktion von E-Cadherin).
Das humane E-Cadherin-Gen ist auf Chromosom 16q22.1 lokalisiert,[3] die kodierende Region besteht dabei aus 2652 Basenpaaren.
N-Cadherin
N-Cadherin (neuronales Cadherin) entspricht in seinem Aufbau einem klassischen Cadherin und wurde 1982 von Grunwald als 130 kDa großes Molekül aus der Hühnerretina isoliert. Es spielt eine bedeutende Rolle in der Embryonalentwicklung, da N-Cadherin im frühen Embryonalstadium im Mesoderm und Notochord gebildet wird. Hingegen ist es im späten Embryonalstadium im Nervengewebe, Herz, Skelettmuskel und in der Linse nachweisbar.[4][5]
Im adulten Organismus wird es unter anderem in Nervengewebe und der Retina gebildet.[6] N-Cadherin stimuliert über Zell-Zell-Kontakte die Migration und Invasion von Zellen und unterdrückt zusammen mit dem stark exprimierten E-Cadherin in geringer Menge die Krebsbildung.
VE-Cadherin
Vaskulär-endotheliales Cadherin (VE-Cadherin) ist ein spezieller Vertreter der klassischen Cadherine, welches in Kontaktstellen aneinandergrenzender Endothelzellen vorkommt. Die Kontaktstellen von Endothelzellen besitzen, im Gegensatz zu denjenigen der Epithelzellen, keine Desmosomen. In endothelialen Kontaktstellen nimmt VE-Cadherin sowohl die Funktion klassischer Cadherine adhärenter Kontaktstellen („adherens junctions“) als auch desmosomaler Cadherine wahr. Die zytoplasmatische Domäne bindet, wie andere klassische Cadherine, β-Catenin, welches seinerseits über α-Catenin das Aktinzytoskelett reguliert.[7][8]
Im menschlichen Organismus sind mehr als 80 verschiedene Mitglieder der Cadherinfamilie bekannt. Von diesen wurden mehr als 30 Cadherine im sich entwickelnden menschlichen Gehirn identifiziert. Jedes Cadherin weist ein Expressionsmuster auf, das spezifisch ist und von der Syntheseregion und dem Entwicklungsstand des Organismus determiniert wird.[9]
Signaltransduktion
Die Cadherin-vermittelte Zelladhäsion ist ein dynamischer Prozess. Dieser Prozess ist von der Topologie und dem Differenzierungsstadium der Zelle abhängig und wirkt aber auch auf diese ein. Hieraus ergibt sich, dass Cadherine nicht nur Adhäsions-, sondern auch wichtige Signalmoleküle darstellen. Die Übertragung extrazellulärer Signale in die Zelle wird durch die zytoplasmatische Cadherindomäne bewerkstelligt.[10][1][11]
Catenine
Catenine sind zytoplasmatische Proteine, für die als Erste eine Assoziation mit klassischen Cadherinen beschrieben wurde. Die Familie der Catenine umfasst α- und β-Catenin, γ-Catenin (Plakoglobin) und δ-Catenin (p120-Catenin). Catenine bilden im Intrazellulärraum die regulatorische Schaltstelle zwischen den transmembranen Cadherinen und den Aktinfilamenten des Zytoskeletts. Das bei der Krebsentstehung bedeutendste Catenin ist β-Catenin, welches auch im WNT-Signalweg eine zentrale Rolle spielt. β-Catenin bindet sowohl an die zytoplasmatische Domäne klassischer Cadherine als auch an α-Catenin, einem wichtigen Regulator des Aktinzytoskeletts. γ-Catenin ist identisch mit Plakoglobin, einem Protein, welches zuerst aus Desmosomen isoliert wurde. Wie β-Catenin bindet auch γ-Catenin sowohl an die zytoplasmatische Cadherindomäne als auch an α-Catenin. Ein weiteres Protein, welches mit der zytoplasmatischen Domäne klassischer Cadherine assoziiert, ist p120-Catenin. p120-Catenin moduliert die Wirkung von Cadherinen, indem es den Cadherin-Turnover an der Zelloberfläche und, über die Beeinflussung von RhoA, Rac und Cdc42, auch die Dynamik des Zytoskeletts reguliert.[7][8]
Cadherine und Karzinomprogression
In der Progression maligner Tumore spielt E-Cadherin eine herausragende Rolle, da es das wesentliche epitheliale Cadherin ist. E-Cadherin ist das Produkt des CDH1-Gens. Im Verlauf der Embryonalentwicklung wird CDH1 bereits im Blastomerstadium exprimiert. Dieses Genprodukt ist an der Kompaktierung der Blastomere beteiligt. Im weiteren Verlauf findet sich E-Cadherin in allen Epithelien, unabhängig davon, ob diese aus Ekto-, Meso- oder Entoderm entstehen. In der Mehrzahl humaner Karzinome ist der Verlust von E-Cadherin auf eine verminderte Transkription des CDH1-Gens durch Promotormethylierung oder eine veränderte Regulation durch Transkriptionsfaktoren zurückzuführen. In einigen Tumorarten wird E-Cadherin auch durch Sequenzmutation des CDH1-Gens inaktiviert. Hierbei handelt es sich vor allem um Magen- und Mammakarzinome. Inaktivierende Mutationen von CDH1 werden vor allem in solchen Tumoren gefunden, in denen sich die Tumorzellen diffus und weitgehend vereinzelt ausbreiten.[10] Wie bei anderen Tumorsuppresorgenen führen die meisten Mutationen von CDH1 zu einem vorzeitigen Kettenabbruch beziehungsweise zum Verlust größerer Proteinabschnitten.[12] Die meisten Mutationen führen zu einem Kettenabbruch und resultieren in sezernierten E-Cadherin-Fragmenten. Dies erklärt, warum E-Cadherin im Tumor nicht mehr nachweisbar ist. Das Fehlen von E-Cadherinen durch karzinogene Mutation, führt zu einer ineffektiven Bindung unter den Tumorzellen, wodurch sich Karzinomzellen ablösen und durch den Blutstrom oder Lymphabfluss in weite entlegene Körperregionen getragen werden können, in denen sie Metastasen ausbilden können. Wie Versuche an Mäusen, bei welchen dieses Gen ausgeschaltet wurde, zeigten, ist die Abwesenheit von E-Cadherin nicht mit dem Leben vereinbar. Die Embryonalentwicklung endet bereits vor dem Stadium der Blastozyste. N-Cadherin defiziente Mäuse sterben im embryonalen Stadium am Tag 9 oder 10, da die Differenzierung einzelner Gewebe wie z. B. des Herzens nicht stattfindet.[13]
Einzelnachweise
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 B. M. Gumbiner: Cell adhesion: Regulation of cadherin-mediated adhesion in morphogenesis. In: Nat Rev Mol Cell Biol. 2005.
- ↑ F. Nollet u. a.: Phylogenetic analysis of the cadherin superfamily allows identification of six major subfamilies besides several solitary members. 2000.
- ↑ M. Takeichi: Cadherin cell adhesion receptors as a morphogeneitc regulator. 1990.
- ↑ K. Hatta u. a.: Spatial and temporal expression pattern of N-cadherin cell adhesion molecules correlated with morphogenetic processes of chicken embryos. 1987.
- ↑ M. Takeichi: The cadherins: cell-cell adhesion molecules controlling animal morphogenesis. 1988.
- ↑ Derycke, Bracke, 2004.
- ↑ 7,0 7,1 B. D. Angst u. a.: The cadherin superfamily: diversity in form and function; Journal of cell science. 2001.
- ↑ 8,0 8,1 M. J. Wheelock, K. R. Johnson: Cadherins as modulators of cellular phenotype. In: Annual review of cell and developmental biology. 2003.
- ↑ K. Obst-Pernberg, C. Redies: Cadherins and synaptic specificity. In: Journal of neuroscience research. 1999.
- ↑ 10,0 10,1 M. Conacci-Sorrel u. a.: The cadherin-catenin adhesion system in signaling and cancer. In: Journal of Clinical Investigation. 2002.
- ↑ W. J. Nelson, R. Nusse: Convergence of Wnt,{beta}-catenin, and cadherin pathways. In: Science. 2004.
- ↑ A. R. Brooks-Wilson u.a.: Germline E-cadherin mutations in hereditary diffuse gastric cancer: assessment of 42 new families and review of genetic screening criteria. In: British Medical Journal. 2004.
- ↑ C. Redies: Cadherins in the central nervous system; Progress in neurobiology. 2000.