Cytochrom P450 27B1

Aktivierung von 25(OH)Vitamin D₃ zu 1,25(OH)₂Vitamin D₃ mittels CYP27B1 bzw. der 1α-Hydroxylase

Das Cytochrome P450, Familie 27, Subfamilie B, Polypeptid 1 (kurz: CYP27B1 oder herkömmlich: 1α-Hydroxylase) ist ein Mitglied der Cytochrom P450-Enzym-Superfamilie. Es hydroxyliert das Prohormon 25(OH)Vitamin D₃ zu 1,25(OH)₂Vitamin D₃ und aktiviert es so. Die 1α-Hydroxylase konkurriert mit der 24-Hydroxylase um das 25(OH)D₃, welche das Prohormon inaktiviert. Beide Enzyme sind gegenläufig reguliert.

Genetik

Das kodierende Gen liegt im Chromosomenabschnitt 12q12.1-q13.3. Ein Defekt dieses Gens führt zu der Vitamin-D-abhängigen Rachitis Typ 1 (siehe Rachitis), die mit dem Enzymprodukt Calcitriol 1,25(OH)₂D₃ (1,25-Dihydroxycholecalciferol, auch Vitamin D₃-Hormon) therapiert werden muss.

Vorkommen

Die 1α-Hydroxylase kommt hauptsächlich an der Außenseite der Mitochondrien-Zellmembran der Niere, daneben aber noch in vielen anderen Organen und Geweben vor: Prostata, Brust, Darm, Lunge, Inselzellen der Bauchspeicheldrüse, Monozyten, Zellen der Nebenschilddrüse, Hautzellen. Unter normalen Umständen trägt vor allem die Niere zum im Blut zirkulierenden Calcitriol (1,25(OH)₂D₃) bei (Ausnahmen: Schwangerschaft, chronisches Nierenversagen, Sarkoidose, Tuberkulose, Rheumatoide Arthritis). Das außerhalb der Niere produzierte 1,25(OH)₂D₃ ist dagegen vor allem ein lokal begrenzt wirksamer (autokriner/parakriner) Faktor für zellspezifische Funktionen. ^[1].

Regulation

• In der Niere: Die Aktivität der 1α-Hydroxylase in den Nieren ist streng reguliert: Gehemmt wird sie einerseits durch Calciumaufnahme mit der Nahrung einerseits direkt über eine Erhöhung des Serum-Calciums und andererseits indirekt über eine Erhöhung des Parathormons. Gehemmt wird sie ebenfalls über eine erhöhte Phosphataufnahme mit der Nahrung, was indirekt durch ein vermittelndes Hormon geschieht (welches Hormon ist noch nicht sicher). Gehemmt wird sie durch ihr Produkt, das 1,25(OH)₂D₃ selber, einerseits direkt und andererseits durch eine Hemmung der Parathormonaktivität.

Eine chronische Niereninsuffizienz kann zu P450 28B1-Mangel und durch den daraus resultierenden 1,25(OH)₂D₃-Mangel zu einer sogenannten "renalen Rachitis" führen".

• In Geweben außerhalb der Niere: ist die Regulation anders. Hier ist die Rate der 1,25(OH)₂D₃-Produktion vor allem abhängig von lokal wirksamen Faktoren wie z.B. Zytokinen, Wachstumsfaktoren. Die entsprechenden Mechanismen sind noch nicht vollständig verstanden. Liu et al. zeigten 2006, dass Aktivierung von Makrophagen über das TLR (Toll Like Receptor) ebenfalls zu einer Produktion von 1,25(OH)₂D₃ führt. Das Mechanismus dient der Produktion von körpereigene Bakteriziden (Cathelicidin), die wiederum mit Hilfe des VDR Rezeptors reguliert wird. ^[1][2]

Referenzen

Siehe auch

• Cholecalciferol: Der Weg des Vitamin D bis zur 1α-Hydroxylase.
• Calcitriol: Die Wirkungen des aktivierten Vitamin D.

Weblinks

Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Vitamin D-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien

Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Biotransformation – Lern- und Lehrmaterialien

• Jassal/D'Eustachio/reactome.org: Further hydroxylation of calcidiol in kidney to form calcitriol
• Liu et al auf Science
• Paul R. Ortiz de Montellano: Cytochrome P450: structure, mechanism, and biochemistry