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Ezetimib

Strukturformel
Struktur von Ezetimib
Allgemeines
Freiname Ezetimib
Andere Namen

IUPAC: (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)- 3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-on

Summenformel C24H21F2NO3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 163222-33-1
PubChem 150311
DrugBank DB00973
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Arzneistoffangaben
ATC-Code

C10AX09

Wirkstoffklasse

Cholesterol-Resorptionshemmer

Eigenschaften
Molare Masse 409,43 g·mol−1
Schmelzpunkt

164−166 °C [1]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Ezetimib (Hersteller: MSD Sharp & Dohme) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Azetidone und hemmt die Resorption des Cholesterins am Bürstensaum der Zottenzellen des Dünndarms.

Ezetimib ist seit 15. November 2002 unter der Handelsbezeichnung Ezetrol® Tabletten von MSD/Essex in den deutschen Markt eingeführt worden.

Anwendungsgebiete

Laut Fachinformation ist Ezetimib für folgende Anwendungsgebiete zugelassen:

Primäre Hypercholesterinämie

Ezetimib ist zusammen mit einem HMGCoA-Reduktase-Hemmer (Statin) eingenommen begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie, bei denen die Therapie mit einem Statin allein nicht ausreicht.

Monotherapie

Eine Monotherapie mit Ezetimib ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie, bei denen ein Statin als ungeeignet erachtet oder nicht vertragen wird.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)

Ezetimib ist zusammen mit einem Statin eingenommen begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie LDL-Apherese) erhalten.

Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)

Ezetimib ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer Sitosterinämie.

Klinische Angaben

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern unter 10 Jahren liegen keine klinischen Daten vor.[3]

Besondere Patientengruppen (Diabetiker, Nierenkranke)

Eine 12-fache Erhöhung des Plasmaspiegels von Ezetimib wurde nach gleichzeitiger Einnahme von Ciclosporin bei einem nierentransplantierten Patienten mit sehr stark eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet.[4]

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Die Nebenwirkungen der Simvastatin/Ezetimib-Kombination bewegten sich auf dem Niveau der Simvastatin-Monotherapie, jedoch wurden in der SEAS-Studie vermehrt Krebsfälle unter Ezetimib gesehen.[5][6]

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Über die Nahrung zugeführtes (exogenes) wird ebenso wie das über die Galle ausgeschiedene (biliär endogene) Cholesterin zu 50 % weniger über den Dünndarm aufgenommen. Über eine Erhöhung der endogenen Cholesterinproduktion in der Leber reduziert sich der Effekt letztlich auf eine max. 20 %ige Senkung der Serumspiegel des LDL-Cholesterins.

Bei einer gleichzeitigen Senkung der Triglyzerid-Spiegel um 5,7 % und einer nur schwach ausgeprägten Erhöhung der HDL-Konzentration ist die Wirkung somit geringer als nach Gabe von Statinen, so dass Ezetimib bislang nur als Reservemedikament bei einer Unverträglichkeit der Statine oder Resorptionshemmern wie Colestyramin zu sehen ist. Allerdings führt die Kombination mit Statinen zu einer weiteren signifikanten Senkung der LDL-Werte als Surrogatparameter für schwerwiegende Herz-Kreislauferkrankungen.

Studien

Direkt nach der Markteinführung von Ezetimib (EZETROL) im November 2002 wurde Ezetimib seitens des Arzneimitteltelegramms 2002, Nr. 11, wie folgt, bewertet:

  • Ezetimib (EZETROL) senkt das Serumcholesterin durch Hemmung der Cholesterinabsorption aus dem Darm mit einem Wirkmechanismus, der sich von bisherigen Lipidsenkern unterscheidet.
  • Langzeitstudien zu klinischem Nutzen und Sicherheit fehlen.
  • Bei den seltenen familiären Formen der Hypercholesterinämie und Sitosterinämie könnte sich für Ezetimib ein Reservestatus ergeben. Der therapeutische Stellenwert für diese Patientengruppe bleibt aber in weiteren Studien mit klinisch relevanten Endpunkten zu klären.[7]

Bis 2010 lagen keine Studien vor, die die Verminderung von Krankheitshäufigkeit und Sterblichkeit als erstrangiges Ziel zeigen könnten. Keine veröffentlichte Studie lief länger als 3 Monate, untersucht wurden nur indirekte Krankheitszeichen (Surrogatparameter) wie Blutwerte oder die Dicke der Schlagaderwand (Intima-Media-Dicke).[8]

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat mit Schreiben vom 20. Mai 2010 das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Bewertung von Ezetimib (in der Mono- oder Kombinationstherapie) bei Patienten mit Hypercholesterinämie beauftragt. Im Fazit des Vorberichtes heißt es: "Es gibt keinen Beleg für einen Nutzen oder einen Schaden einer Behandlung von Patienten mit Hypercholesterinämie mit Ezetimib im Vergleich zu einer Behandlung mit Placebo. Dies gilt sowohl für die Mono- als auch die Kombinationstherapie. Für die Monotherapie lagen keine Studien vor.

Es gibt ebenfalls keinen Beleg für einen Zusatznutzen bzw. einen geringeren Nutzen oder für einen größeren oder geringeren Schaden von Ezetimib im Vergleich zu anderen Lipidsenkern sowie zu nichtmedikamentösen Behandlungsformen. Dies gilt sowohl für die Mono- als auch die Kombinationstherapie. Für die Monotherapie lagen keine Studien vor."[9]

In dem Abschlussbericht, den das IQWiG am 12. September 2011 dem G-BA vorgelegt hat (8 Jahre und 10 Monate nach der Einführung von Ezetemib auf den deutschen Markt), werden diese Aussagen bestätigt. Das Fazit lautete wie im Vorbericht: "Es gibt keinen Beleg für einen Nutzen oder einen Schaden einer Behandlung von Patienten mit Hypercholesterinämie mit Ezetimib im Vergleich zu einer Behandlung mit Placebo. Dies gilt sowohl für die Mono- als auch die Kombinationstherapie. Für die Monotherapie lagen keine Studien vor." Des Weiteren enthielt der Bericht folgendes: "Hohe Cholesterinwerte im Blut gelten als ein Risikofaktor für Herzinfarkte und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Allerdings bedeutet das nicht zwangsläufig, dass jedes Medikament, das die Cholesterinwerte senkt, auch Herzinfarkten vorbeugen kann.....Insbesondere fehlen Belege, dass Patientinnen und Patienten einen höheren Nutzen haben, wenn sie Ezetimib zusätzlich zu Statinen zur Herzinfarktvorbeugung einnehmen."[10]

EASE-Studie ( Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness) an 3030 bisher unzureichend behandelten Patienten: Für sechs Wochen erhielten 2010 von ihnen Statin plus Ezitimib bzw. 1020 Statin plus Placebo. Es kam zu einer signifikanten Senkung des LDL-Cholesterins um 26 Prozent gegenüber 3 Prozent. Behandlungsziel war ein LDL-Cholesterinwert von 95 mg/dl. Mit Placebo erreichten das 21 Prozent, mit Ezitimib 71 Prozent.[11]

Langzeitstudien zur Beurteilung der Sicherheit und des Langzeitnutzens wurden noch nicht abgeschlossen. Die IMPROVE-IT Studie (Beginn: Oktober 2005) wird voraussichtlich bis Juni 2013 laufen.[12] Die Publikation der ENHANCE-Studie wurde lange verzögert. Auf öffentlichen und politischen Druck hin wurden am 14. Januar 2008 einige Resultate der ENHANCE-Studie durch die Ezetimib-Hersteller in den USA vorveröffentlicht: Beim Primärendpunkt – der Intima-Media-Dicke – gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Simvastatin/ Ezetimib und Simvastatin allein. Nur eine größere Senkung des LDL Spiegels gegenüber der Simvastatin Monotherapie wurde erreicht; diese war allerdings kein erstrangiges Studienziel.[13][14]

Österreich

In Österreich werden die Kosten der Verordnung von den Krankenkassen übernommen, sofern unter laufender Statintherapie bei Patienten mit klinisch manifester Arteriosklerose (KHK) und/oder Diabetes mellitus das LDL höher als 113 mg/dl bleibt.

Handelsnamen

Monopräparate

Ezetrol (D, A, CH)

Kombinationspräparate

Weblinks

Einzelnachweise

  1. ↑ The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 668, ISBN 978-0-911910-00-1.
  2. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  3. ↑ Ezetimib (Ezetrol®) - Information der KBV im Rahmen des § 73 (8). (221 kB) In: Wirkstoff AKTUELL 03/ 2003 (aktualisiert). KBV in Kooperation mit der AkdÄ, 1. November 2005, S. 2, abgerufen am 8. September 2010 (Kopieren von Inhalt zulässig): „Zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern unter 10 Jahren liegen keine klinischen Daten vor“.
  4. ↑ Referenzfehler: Es ist ein ungültiger <ref>-Tag vorhanden: Für die Referenz namens Ezetimib (Ezetrol®) - Information der KBV im Rahmen des § 73 (8)-S2 wurde kein Text angegeben.
  5. ↑ Kastelein, John J.P. et al.: Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. In: N Engl J Med. Nr. 358, 2008, S. 1431–1443 (Artikel).
  6. ↑ Peto, Richard et al.: Analyses of Cancer Data from Three Ezetimibe Trials. In: N Engl J Med. 2008 (Artikel).
  7. ↑ Arzneimitteltelegramm 2002, Nr. 11, Neu auf dem Markt, Cholesterinsenker Ezetemib (Ezetrol)
  8. ↑ Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in Anlage IV: Therapiehinweis zu Ezetimib vom 17. Dezember 2009. (87 kB) In: Deutsches Ärzteblatt, 107 (15), 16. April 2010. Gemeinsamer Bundesausschuss, 13. April 2010, S. A-725, abgerufen am 8. September 2010: „Studien, die Effekte auf die Mortalität oder Morbidität untersuchten, sind zu Ezetimib nicht publiziert“.
  9. ↑ Ezetimib bei Hypercholesterinämie IQWIG Kurzfassung Vorbericht A10-02 (26. April 2011).
  10. ↑ Ezetimib bei Hypercholesterinämie, IQWiG, Kurzfassung Abschlussbericht, Version 1.0 (18. Juli 2011)
  11. ↑ Große Studie bestätigt Nutzen von Ezetimib. In: Ärzte Zeitung vom 12. März 2004. Ärzte Zeitung Verlags-GmbH, abgerufen am 8. September 2010: „Kein Patient war mit dieser Therapie, gemessen an den in den US-Leitlinien empfohlenen Zielwerten für die Cholesterinsenkung, zu Studienbeginn befriedigend eingestellt“.
  12. ↑ Registereintrag der IMPROVE-IT-Studie bei clinicaltrials.gov, Stand 17.August 2010, abgerufen am 8. September 2010.
  13. ↑ Lipidsenker Ezetimib versagt in Endpunkt-Studie. Deutsches Ärzteblatt online, 15. Januar 2008.
  14. ↑ Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals Provides Results of the ENHANCE Trial. Pressemitteilung, 14. Januar 2008.
Abgerufen von „https://biologie-seite.de/bio_137/index.php?title=Ezetimib&oldid=30612“