Hyaluronsäure

Strukturformel
Disaccharidwiederholungseinheit der Hyaluronsäure (-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n
Allgemeines
Name	Hyaluronsäure
Andere Namen	Hyaluronan HYALURONIC ACID (INCI)
CAS-Nummer	9004-61-9 31799-91-4 (Kaliumsalz) 9067-32-7 (Natriumsalz)
ATC-Code	B06AA03, D03AX05, M09AX01, R01AX09, S01KA01, S01KA51
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Filmbildner
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Hyaluronsäure (nach neuerer Nomenklatur Hyaluronan, Abkürzung HA) ist ein Glykosaminoglykan, das einen wichtigen Bestandteil des Bindegewebes darstellt und auch eine Rolle bei der Zellproliferation, Zellmigration und Tumorentstehung spielt.

Funktionen

Hyaluronsäure ist ein Bestandteil der extrazellulären Matrix (EZM) von Wirbeltieren. Es liegt in vielerlei Geweben als langkettiges, lineares Polysaccharid vor und erfüllt viele Funktionen, wobei die zahlreichen verschiedenen chemisch-physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung eine Rolle spielen. Nicht selten erreichen die einzelnen Ketten eine molare Masse von mehreren Millionen atomaren Masseneinheiten.

Mechanische Funktionen

Wasserspeicherung

Die Hyaluronsäure besitzt die Fähigkeit, relativ zu ihrer Masse sehr große Mengen an Wasser zu binden (bis zu sechs Liter Wasser pro Gramm). Der Glaskörper des menschlichen Auges z. B. besteht zu 98 % aus Wasser, das an nur 2 % Hyaluronsäure gebunden ist.

Druckbeständigkeit

Wasser ist wenig komprimierbar und gibt diese Eigenschaft auch an hyaluronsäurehaltiges Gewebe weiter, in dem, wie oben erwähnt, sehr viel Wasser gebunden werden kann. Dies gilt allgemein für große Teile des Bindegewebes. Eine besondere Bedeutung hat diese Tatsache während der Embryonalentwicklung, wenn feste Strukturen noch nicht entwickelt sind. Ein weiteres bekanntes Beispiel ist der Nucleus pulposus, der Gallertkern der Bandscheiben, der so große Teile des Körpergewichts tragen kann.

Schmiermittel

Die Hyaluronsäure ist Hauptbestandteil der Synovia (Gelenkflüssigkeit) und wirkt als Schmiermittel bei allen Gelenkbewegungen. Sie zeichnet sich hier zusätzlich durch strukturviskose Eigenschaften aus: Ihre Viskosität verändert sich mit einwirkenden mechanischen Kräften, genauer nimmt die Viskosität ab, je stärker die Scherkräfte werden. Zudem ist sie zwar flüssig, aber durch ihre hochmolekulare Gestalt viskos genug, dass sie nicht wie Wasser aus dem Gelenk herausgepresst wird. Zudem „haftet“ sie durch chemische Wechselwirkungen und die äußere Form besonders gut am Knorpel des Gelenks.

Wirken nun im Anfang einer Bewegung, zum Beispiel im Kniegelenk bei Absprung oder beim Stehen, starke Druckkräfte auf ein Gelenk, knäulen sich die Moleküle zu Kugeln zusammen und hängen wie in einem Kugellager an der Knorpeloberfläche. Wenn aber eine schnelle Scherbewegung nötig ist, so zum Beispiel beim Lauf, wird die Zähigkeit der Hyaluronsäure wegen ihrer Strukturviskosität herabgesetzt und die Reibung verringert.

Freihalten von Wegen

Für wandernde Zellen hält die Hyaluronsäure die „Verkehrswege“ frei. Durch Erweiterung der Zellzwischenräume (Abstände zwischen den Zellen) wird die Migration (Wanderung) der Zellen unterstützt.

Biochemische Funktion

Während sich die bisher genannten Funktionen auf frei vorliegende Hyaluronsäure beziehen, ist sie auch an der Bildung weiterer, noch größerer Riesenmoleküle beteiligt, den Proteoglykanen. Insbesondere verknüpft sie bestimmte Proteoglykane (Aggrecan im hyalinen Knorpel) zu riesigen Proteoglykan-Aggregaten.

Funktion im Gehirn

Neben wichtiger Strukturfunktion im Gehirn konnte gezeigt werden, dass Hyaluronan den Wiederaufbau von Markscheiden um Axone (Remyelinisierung) verhindern kann. Diese inhibitorische Funktion scheint vor allem bei der Multiplen Sklerose eine Rolle zu spielen.^[1]

Interaktion mit Rezeptoren

Eine Reihe von Zelloberflächenrezeptoren interagieren mit Hyaluronsäure und lösen bestimmte Reaktionen der Zelle aus, vor allem die Zellteilung und die Wanderung. In der Embryonalentwicklung sind diese Stimulationen notwendig, bei Kontakt mit Tumorzellen können sie allerdings auch entsprechend für den Organismus nachteilige Auswirkungen haben.

Chemischer Aufbau

Die Hyaluronsäure ist eine makromolekulare Kette aus Disacchariden, die wiederum aus je zwei Glucosederivaten bestehen: D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D-glucosamin. Beide unterscheiden sich von der β-D-Glucose nur durch eine Substitution am sechsten beziehungsweise am zweiten Kohlenstoffatom. Im Disaccharid wird die Glucuronsäure glykosidisch β(1→3) an das N-Acetyl-D-glucosamin geknüpft, das wiederum mit der nächsten Glucuronsäure in der polymeren Kette glykosidisch β(1→4) verbunden ist. Eine Kette besteht typischerweise aus 250 bis 50.000 Disaccharideinheiten.

In neutraler wässriger Lösung bilden sich Wasserstoffbrückenbindungen hauptsächlich zwischen den Carboxyl- und den N-Acetylgruppen aus.

Biosynthese

Im Gegensatz zu allen anderen Glykosaminoglykanen wird die Hyaluronsäure nicht im endoplasmatischen Retikulum oder Golgi-Apparat zusammengesetzt, sondern von integralen Membranproteinen. Von diesen HA-Synthasen besitzen Wirbeltiere drei Typen, HAS1, HAS2 und HAS3. Diese Enzyme übertragen in der Zelle die wachsende Kette auf immer neue Monosaccharidbausteine, die so immer länger wird und durch ABC-Transporter durch die Membran aus der Zelle heraus transportiert wird. Dies gilt nicht für alle HA-Synthasen.^[2][3]

Einsatz in der Humanmedizin

Medizinisch verwendet wird das Natrium-Salz der Hyaluronsäure (Natriumhyaluronat). Hyaluronsäure wird aus tierischem Ausgangsmaterial (z. B. Hahnenkamm) oder biotechnologisch aus Streptokokken-Kulturen gewonnen. Eine spezielle Modifikation stellen stabilisierte Hyaluronsäuren – beispielsweise mittels der sogenannten NASHA-Technologie (NASHA steht für „Nicht animalische stabilisierte Hyaluronsäure“) – dar, die je nach Hersteller zwischen weniger als 1 % und bis zu ca. 20–30 % verändert werden. Für die Haltbarkeit der Produkte spielt der Prozentsatz der Stabilisierung keine große Rolle, wichtig ist die Art der Stabilisierung. Bei aus Hahnenkämmen gewonnenen Hyaluronsäureprodukten kann es zu allergischen Reaktionen kommen, wenn eine Allergie gegen Vogelproteine besteht.

Hyaluronsäurepräparate werden in arthrosegeschädigte Gelenke gespritzt, um das Gelenk zu schmieren und als „Stoßdämpfer“ zu wirken (sogenannte Viscosupplementation). Die Halbwertszeit von Hyaluronsäure-Produkten ist abhängig von der molaren Masse und liegt zwischen 17 und 60 Stunden.^[4] Derzeit verfügbare Hyaluronsäuren unterscheiden sich in der Anzahl der notwendigen Injektionen (je nach Produkt 1, 3 oder 5 Injektionen. Ein direkter Zusammenhang zwischen der Anzahl der Injektionen und der Wirksamkeit besteht dabei nicht, so können Produkte mit weniger Injektionen durchaus wirksamer sein als Produkte mit mehr Injektionen.^[5] Sie wirken vergleichbar wie NSAR-Einnahme oder Cortison-Injektionen, jedoch war die Wirksamkeit in verschiedenen Studien unterschiedlich^[6], oft war die Nutzen-Schaden-Bilanz negativ^[7]. Ein therapeutischer Stellenwert bei Arthrose ist nach dem Stand der Metaanalyse 2003/04 nicht belegt.^[8] Die gesetzlichen Krankenkassen übernehmen die Behandlungskosten in der Regel nicht.

Einige Nasensprays gegen Schnupfen enthalten Hyaluronsäure, um der Austrocknung der Nasenschleimhäute vorzubeugen.

Auch in Augentropfen zur Behandlung des „trockenen Auges“ findet die Hyaluronsäure Verwendung. Die viskoelastische Eigenschaft der Hyaluronsäure sorgt für einen stabilen und langanhaltenden Tränenfilm ohne Beeinträchtigung des Sehens. Daher wird Hyaluron auch in Reinigungs- und Pflegelösungen für Kontaktlinsen verwendet. Sie soll das Auge auch bei längerem Tragen formstabiler und weicher Linsen vor dem Austrocknen bewahren, was den Tragekomfort erhöhen soll. In der Ophthalmochirurgie werden viskoelastische Natriumhyaluronat-Lösungen zur Auffüllung des Glaskörpers sowie zur Stabilisierung der Vorderkammer und dem Schutz der hochsensiblen Endothelzellschicht der Hornhaut während einer Operation an den vorderen Augenabschnitten, vor allem der Operation der Katarakt (Grauer Star), verwendet.

Seit einigen Jahren sind Produkte auf dem Markt, die Patienten mit Belastungsharninkontinenz eine Behandlung mit stabilisierter Hyaluronsäure ermöglicht. Hier werden vier Hyaluronsäure-Depots um die Harnröhre injiziert. Die Prozedur führt innerhalb des ersten Jahres bei etwa der Hälfte der Patienten zu einer Verbesserung, der Langzeiterfolg dieser Behandlung ist allerdings gering und die Komplikationsrate hoch.^[9]

Für Kinder mit vesikorenalem Reflux (VUR) sind schon seit längerem Präparate auf Basis stabilisierter Hyaluronsäure auf dem Markt, die eine gute Alternative zur medikamentösen Langzeittherapie abgeben. Die Ergebnisse hier sind vielversprechend.

Hyaluronan wird auch als Nahrungsergänzungsmittel oder ergänzend bilanzierte Diät angeboten. Im Lebensmittelbereich werden v. a. enzymatische Hydrolysate aus Hühnerbrustbeinen oder Hahnenkämmen verwendet. Diese unterscheiden sich in der Menge und Art der – teils als erwünscht deklarierten – Beistoffen: Andere Glykosaminoglykane wie Chondroitinsulfat bzw. Proteine und in der molaren Masse: z. B. „HCK“ 250 kDa, Injuv (aus Hahnenkämmen) 50–200 kDa, Hyal-Joint (ebenfalls aus Hahnenkämmen) 6.000–9.000 kDa.

Der Großteil der in Deutschland angebotenen hyaluronsäurehaltigen Supplemente wird für die Gelenkfunktion vermarktet und sind Multipräparate mit anderen Nährstoffen, die oft wissenschaftlich besser dokumentiert sind. Es werden geringe Mengen von 50 bis 250 mg täglich über die Präparate zugeführt. Die aussagekräftigste in-vivo-Resorptionsstudie nach oraler Gabe wurde mit einer molaren Masse von 1000 kDa (also einer relativ hohen molaren Masse) durchgeführt und zeigt eine gewisse orale Verfügbarkeit.^[10] Die im Plasma nach oraler Gabe auftretende Hyaluronsäure weist eine niedrigere molare Masse (beispielsweise von etwa 30 bis > 80 kDa) auf.^[11]

Einsatz in der ästhetischen Medizin

Hyaluronsäurepräparate werden auch zur Faltenunterspritzung, zum Modellieren der Lippen (Vergrößerung, „aufspritzen“), zur Hautauffrischung oder auch zum Aufbau von Gesichtskonturen verwendet. Je nach Stabilisierung der Hyaluronsäure bleibt der so gewonnene Effekt 6–12 Monate erhalten. Für die verschiedenen Anwendungen gibt es Präparate mit speziell angepassten Gelpartikelgrößen auf dem Markt.

Neu sind Präparate basierend auf nicht-animalischer, stabilisierter Hyaluronsäure (NASHA), die speziell für die Behandlung von Körperdeformationen entwickelt wurden. So können damit die Rundungen des Gesäßes geformt oder den Waden neue Konturen verliehen werden. Auch können Unebenheiten in Hautoberflächen oder eingesunkene Narben ausgeglichen werden, wie sie beispielsweise nach einer Fettabsaugung (Liposuktion) oder Operation auftreten können. Das eingesetzte Hyaluronsäure-Gel kann sehr große Volumina auffüllen. Erste Behandlungsergebnisse weisen auf eine Haltbarkeit von einigen Jahren hin.

Diese in der Regel sehr gut verträgliche Art der Hyaluronsäure kann zur Brustvergrößerung ohne Operation genutzt werden. Dabei wird das Gel zwischen Brustdrüsen und Brustmuskel gespritzt. Ein solcher Eingriff kann ambulant und unter örtlicher Anästhesie erfolgen. Das Resultat hält etwa drei Jahre oder muss nach circa einem Jahr mit geringerer Dosis wiederholt werden. Auch wird Hyaluronsäure zur Körperformung und Volumenherstellung verwendet.^[12]

Bei einem anderen Verfahren werden die HA-Moleküle mit UV-Licht aufgebrochen, in die Haut einmassiert, und anschließend mit einem Infrarot-Kaltlicht-Flächenlaser behandelt, wodurch die einmassierten Hyaluronsäurebruchstücke in der Haut angeblich wieder zu Makromolekülen reagieren und die Wirkung auf mehrere Wochen verlängert wird. Einen medizinischen und chemischen Nachweis für dieses Verfahren gibt es bisher nicht. Die Wirkung des Laserlichts auf die Hyaluronsäure ist nicht belegt. Bedenklicher ist ein ähnliches Verfahren mit enzymatisch gespaltenem HA-Molekül, da hier Stabilisatoren und Konservierungsmittel beigefügt sind.

Bei Produkten auf Basis nicht-animalischer (aus Bakterien) gewonnener Hyaluronsäure sind keine Tests vorab notwendig, da sie keine tierischen Eiweiße enthält und daher allergische Reaktionen ausgeschlossen sind. Bei Produkten auf Basis von aus Hahnenkämmen gewonnener Hyaluronsäure können jedoch allergische Reaktionen auftreten.

Immer mehr Kosmetikfirmen benutzen Hyaluronsäure in ihren Produkten. Da die reine Form jedoch schlecht von der Haut aufgenommen wird, können Fragmente von Hyaluron eingesetzt werden. Diese HAF genannten Bestandteile besitzen ein geringeres molekulares Gewicht, wodurch die einzelnen Fragmente besser in die Haut eindringen können. Dort erhöhen sie die zelleigene Produktion von Hyaluron(säure) indem sie an den Rezeptoren der Zellen (CD44) andocken.

Handelsnamen

Monopräparate

Curavisc (D), Durolane (CH), Fermavisc (CH), Hyalart (D), Hyalubrix (D), Hyalur (CH), HYGAG (D), Ial (CH), Ialugen (CH), Lacrycon (CH), Laservis (CH), Ostenil (D, CH), Recosyn (D), Rhinogen (CH), Sinovial (CH), Suplasyn (D, CH), Synvisc (D, CH), Viscoseal (CH), Hylo-Vision (D), Visiol (CH), Vislube (CH), Vismed (CH), Xidan (D), zahlreiche Generika (D, CH)

Kombinationspräparate

Alphastria (CH), Ialugen Plus (CH), Hyalofemme (D)

Weblinks

• Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Hyaluronsäure-Präparate
• Datenblatt Hyaluronsäure bei Vetpharm, abgerufen am 23. November 2011.
• Body Shaping and Volume Restoration: The Role of Hyaluronic Acid.

Einzelnachweise

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