Inverser Agonist

Dosis-Wirkungskurve eines inversen Agonisten im Vergleich zu einem vollen Agonisten.

Als inverse Agonisten werden in der Pharmakologie Substanzen bezeichnet, die an einen spontanaktiven Rezeptor binden und dessen Aktivität herabsetzen. Ein inverser Agonist führt im Gegensatz zu einem vollen Agonisten somit zu einem negativen Effekt.

Gelegentlich werden die inversen Agonisten zu den Antagonisten hinzugerechnet, ebenso wie auch die allosterischen Modulatoren.

Theoretisch kann ein inverser Agonismus an allen Rezeptoren beobachtet werden, die eine Spontanaktivität (konstitutive Aktivität) zeigen. Beispielsweise hemmen Antihistaminika die spontanaktiven Histaminrezeptoren H₁, H₂ und H₃ und werden daher u. a. als Antiallergika eingesetzt. Einige angstauslösende β-Carboline – wie etwa die Harman-Alkaloide – wirken an GABA_A-Rezeptoren als inverse Agonisten und stabilisieren somit im Gegensatz zu den angsthemmenden Benzodiazepinen die verschlossene Konformation dieses ionotropen Rezeptors. Weitere Zielmoleküle für die Entwicklung inverser Agonisten sind beispielsweise die Beta-Adrenozeptoren, die Dopaminrezeptoren D₂ und D₃, die Serotoninrezeptoren 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2C und 5-HT₇, der Formylpeptidrezeptor, der VIP-Rezeptor und der virale Chemokinrezeptor US28, welche ebenfalls unter physiologischen Bedingungen eine Spontanaktivität besitzen oder infolge pathologischer Veränderungen (z. B. Mutation oder Überexpression) zeigen.

Literatur

• Kenakin, T. (2004): Efficacy as a vector: the relative prevalence and paucity of inverse agonism. In: Mol. Pharmacol. Bd. 65, S. 2-11. PMID 14722230
• de Ligt, R.A. et al. (2000): Inverse agonism at G protein-coupled receptors: (patho)physiological relevance and implications for drug discovery. In: Br. J. Pharmacol. Bd. 130, S. 1-12. PMID 10780991