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Lysosomale Speicherkrankheit

Lysosomale Speicherkrankheiten (LSK) sind eine Gruppe von etwa 45 genetisch bedingten Stoffwechselerkrankungen, die durch Fehlfunktionen im Lysosom ausgelöst werden. Die Erkrankungen sind monogenetisch.[1] In der angelsächsischen Fachliteratur wird meist der Begriff Lysosomal Storage Diseases (LSDs) verwendet.

Beschreibung

Das Lysosom ist ein in den meisten Körperzellen vorhandenes Zellorganell. Die wichtigste Aufgabe des Lysosoms ist der Abbau („Verdauung“) von körperfremden, aber auch körpereigenen Substanzen. Bei diesen Substanzen handelt es sich um Makromoleküle wie Proteine, Polysacchariden, Nucleinsäuren und Lipide. Der Abbau wird durch eine Reihe von Enzymen katalysiert. Bei den Enzymen handelt es sich um hydrolysierende (aufspaltende) Enzyme, sogenannte Hydrolasen wie beispielsweise Proteasen, Nukleasen und Lipasen.

Ist nun die Aktivität eines dieser Enzyme deutlich herabgesetzt, das heißt, dass das Enzym den Abbau eines Makromoleküls nicht mehr oder nur deutlich schlechter katalysieren kann, so reichern sich die abzubauenden Makromoleküle zunächst in der Zelle an. Ab einer bestimmten Konzentration können sie über die Plasmamembran unkontrolliert in die extrazelluläre Matrix gelangen und sich so im gesamten Organismus anreichern.

Die Ursache für die verminderte Enzymaktivität ist ein Defekt im Genom des betroffenen Patienten. Beispielsweise durch eine Mutation kann ein Gen so verändert werden, dass das daraus kodierte Enzym in seiner Sekundär- oder Tertiärstruktur erhebliche Veränderungen erfährt, die seine Eigenschaften stark negativ beeinflussen können. Der genetische Defekt kann dann gemäß den Regeln der Vererbung an die nächste Generation weitergegeben werden. Je nach Erbgang bedeutet die Weitergabe des Gendefektes nicht automatisch eine Erkrankung der Nachkommen. Mukopolysaccharidose Typ II (Morbus Hunter) und Morbus Fabry werden X-chromosomal, alle anderen autosomal-rezessiv vererbt

Von der reduzierten Enzymaktivität sind meist die Organe Leber, Milz und Haut, aber auch das Nervensystem, Knorpel und Knochen betroffen.

Neben der reduzierten Enzymaktivität können auch fehlende oder defekte Membrantransporter zu einer Anreicherung (Speicherung) von Stoffwechselprodukten in der Zelle führen. Dies ist bei etwa fünf der bisher bekannten lysosomalen Speicherkrankheiten der Fall.[2]

Der einzelne Defekt im Protein oder Membrantransporter kann zu einem sehr komplexen Krankheitsverlauf führen. Generell werden die lysosomalen Speicherkrankheiten in drei Gruppen eingeteilt: schwere infantile, mittelschwere juvenile und milde adulte Formen.[2]

Inzidenz

Die Gesamthäufigkeit aller lysosomaler Speicherkrankheiten liegt bei etwa 1 auf 7500[3] bis 8000[1] Neugeburten.

Therapie

Seit einigen Jahren besteht die Möglichkeit, gentechnisch erzeugte Enzyme mittels Infusion den betroffenen Patienten zuzuführen. Die Enzymersatztherapie (ERT) ist bei einigen Krankheiten wie beispielsweise Morbus Hunter (Idursulfase) oder Morbus Gaucher (Imiglucerase) mittlerweile ein etabliertes Verfahren. Daneben hat sich bei einigen Syndromen die Stammzelltransplantation bewährt.

Die Enzymersatztherapie bietet nur für innere Organe und Bindegewebe eine Behandlungsmöglichkeit. Im Fall von Knochengewebe oder im Bereich des Zentralnervensystems versagt sie. Die Blut-Hirn-Schranke stellt für Enzyme eine unüberwindbare Barriere dar. In solchen Fällen können niedermolekulare Verbindungen, die eine Neubildung der im Lysosom nicht abbaubaren Makromoleküle verhindern oder zumindest reduzieren, einen Therapieansatz darstellen (Substratreduktionstherapie (SRT)).

Ein weiterer Therapieansatz ist die Chaperon-Therapie. Mit ihr sollen die defekten Enzyme in vivo aktiviert werden.[3] Als Wirkstoff sollen dabei zuckerähnliche Substanzen zum Einsatz kommen, die positiv auf die richtige Faltung der Enzyme einwirken und so die Aktivität der Enzyme erhöhen, beziehungsweise deren Abbau im Proteasom im Rahmen der Proteinqualitätskontrolle verhindern. Der Name ist insofern irreführend, als dass lediglich die Funktion eines Chaperons (einer Klasse von Proteinen, die ebenfalls bei der Faltung von Polypeptidketten beteiligt sind) imitiert werden soll, aber tatsächlich Iminoaldite (pharmakologische Chaperone) statt den körpereigenen molekularen Chaperonen verwendet werden. Die Wirksamkeit dieser Wirkstoffklasse wird derzeit bei Morbus Gaucher[4] und Morbus Fabry (Migalastat, in klinischer Phase III)[5] erprobt. Es ist noch kein zugelassener Wirkstoff erhältlich.

Ein vielversprechender zukünftiger, aber noch weitgehend in den Anfängen befindlicher, Therapieansatz ist die Gentherapie.[6]

Die Einzelkrankheiten

Syndrom Enzym/Transporter Chromosom/Genlocus
(Gen) 		Prävalenz[7] ICD-10 OMIM
Mukopolysaccharidosen          
Hurler-Pfaundler-Syndrom (MPS I-H) α-L-Iduronidase 4q16.3     [8]
Scheie-Krankheit (MPS I-S) α-L-Iduronidase 4q16.3   [9]
Hurler-Scheie-Syndrom (MPS I-H/S) α-L-Iduronidase 4q16.3   [10]
Hunter-Syndrom (MPS II) Iduronat-2-Sulfatase Xq27.3-28 1:136.000 E76.1 [11]
Sanfilippo-Syndrom Typ A (MPS IIIA) Heparansulfatsulfamidase (SGSH) 17q25.3 1:114.000 E76.2 [12]
Sanfilippo-Syndrom Typ B (MPS IIIB) α-N-Acetylglukoseamidase (NAGLU) 17q21 1:211.000 E76.2 [13]
Sanfilippo-Syndrom Typ C (MPS IIIC) Acetyl-CoA α-Glukosaminid-N-Acetyltransferase (HGSNAT) 8p11.1 1:1.407.000 E76.2 [14]
Sanfilippo-Syndrom Typ D (MPS IIID) N-Acetyl-Glukosamin-6-Sulfatsulfatase (GNS) 12q14 1:1.056.000 E76.2 [15]
Morquio-Syndrom Typ A (MPS IVA) N-Acetyl-Glukosamin-6-Sulfatsulfatase 16q24.3 1:169.000   [16]
Morquio-Syndrom Typ B (MPS IVB) β-Galactosidase 3p21.3     [17]
Morquio-Syndrom Typ C (MPS IVC)     [18]
Maroteaux-Lamy-Syndrom (MPS VI) Arylsulfatase B 5q11-13 (ARSB) 1:235.000   [19]
Sly-Syndrom (MPS VII) β-Glucuronidase 7q21.1-11 1:2.111.000   [20]
Mukolipidosen (ML)     1:325000    
Sialidose Typ II (ML Typ I) Neuraminidase 6p21.3 1:>4.200.000 E77.1 [21]
I-Zellkrankheit (ML Typ IIα/β) Phosphotransferase 12q23.3 (GNPTAB) 1:330.000 (inkl. ML III) E77.0 [22]
Pseudo-Hurler Polydystrophie (ML Typ IIIα/β) Phosphotransferase 12q23.3 (GNPTAB) 1:330.000 (inkl. ML II) E77.0 [23]
Sialolipidose (ML Typ IV) Mucolipin-1 19p13.3-p13.2 (MCOLN1)   [24]
Sphingolipidosen          
GM1-Gangliosidose Typ I β-Galactosidase 3p21.3 (GLB1) 1:384.000 (Typ I, II + III) E75.1 [25]
GM1-Gangliosidose Typ II β-Galactosidase 3p21.3 1:384.000 (Typ I, II + III) E75.1 [26]
GM1-Gangliosidose Typ III β-Galactosidase 3p21.3 1:384.000 (Typ I, II + III) E75.1 [27]
Tay-Sachs-Syndrom β-Hexosaminidase A 15q23-24 (HEXA) 1:201.000 E75.0 [28]
Sandhoff-Krankheit β-Hexosaminidase A & B 5q13 (HEXB) 1:130.000 E75.0 [29]
Tay-Sachs-Syndrom AB Variante (GM2-Aktivator-Mangel) GM2-Aktivator 5q31.3-q33.1   E75.0 [30]
Morbus Fabry α-Galactosidase Xq22 (GLA) 1:117.000 E75.2 [31]
Morbus Gaucher Typ I Glucocerebrosidase 1q22 (GBA) 1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen) E75.2 [32]
Morbus Gaucher Typ II Glucocerebrosidase 1q22 (GBA) 1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen) E75.2 [33]
Morbus Gaucher Typ III Glucocerebrosidase 1q22 (GBA) 1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen) E75.2 [34]
Morbus Gaucher Typ IIIC Glucocerebrosidase 1q22 (GBA) 1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen) E75.2 [35]
Morbus Gaucher perinatal letal Glucocerebrosidase 1q22 (GBA) 1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen) E75.2 [36]
Metachromatische Leukodystrophie (MLD) Arylsulfatase A 22q13.3 (ARSA) 1:92.000 E75.2 [37]
Saposin-B-Mangel Saposin B 10q22.1 (PSAP)     [38]
Morbus Krabbe Galactosylceramidase 14q31 (GALC) 1:201.000   [39]
Morbus Krabbe atypisch, SAPOSIN-A-Mangel Saposin A 10q22.1 (PSAP)   [40]
Niemann-Pick-Krankheit Typ A Sphingomyelinase 11p15.4-p15.1 (SMPD1) 1:218.000 (A+B zusammen) E75.2 [41]
Niemann-Pick-Krankheit Typ B Sphingomyelinase 11p15.4-p15.1 (SMPD1) 1:218.000 (A+B zusammen) E75.2 [42]
Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 NPC1-Protein 18q11-q12 (NPC1) 1:211.000 E75.2 [43]
Niemann-Pick-Krankheit Typ C2 NPC2-Protein 1424.3 (NPC2)   E75.2 [44]
Morbus Gaucher Saposin-C-Mangel Saposin C 10q22.1 (PSAP)     [45]
Farber-Syndrom saure Ceramidase 8p22-p21.3 (ASAH)     [46]
Multipler Sulfatase-Mangel Fgly-Generating Enzyme 3p26 (SUMF1) 1:407.000   [47]
Oligosaccharidosen          
α-Mannosidose α-Mannosidase 19cen-q12 (MAN2B1) 1:1.056.000 E77.1 [48]
β-Mannosidose β-Mannosidase 4q22-q25 (MANBA)   E77.1 [49]
Fukosidose α-Fucosidase 1p34 (FUCA1) 1:2.000.000 E77.1 [50]
Aspartylglukosaminurie Aspartylglukosaminidase 4q32-33 (AGA) 1:2.111.000 E77.1 [51]
Morbus Schindler Typ I α-Galactosaminidase 22q11 (NAGA) 1:528.000   [52]
Sialinsäure-Speicherkrankheit infantil (ISSD) Sialinsäure-Transporter (Sialin) 6q14-15 (SLC17A5) 1:500.000   [53]
Sialinsäure-Speicherkrankheit adult (Salla-Krankheit) Sialinsäure-Transporter (Sialin) 6q14-15 (SLC17A5) 1:500.000   [54]
Galaktosialidose (Goldberg-Syndrom) Protektives Protein 20q13.1 (GLB2)     [55]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen          
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 1 Palmitoyl-Thio-Esterase 1p32 (CLN1)     [56]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 2 Tripeptidyl-Peptidase 1 11p15.5 (TPP1)     [57]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 3 (Batten-Syndrom) 16p12.1 (CLN3)   [58]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 4A   [59]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 4B   [60]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 5 13q21.1-q32 (CLN5)   [61]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 6 15q21-q23 (CLN6)   [62]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 7 4q28.1-q28.2 (MFSD8)   [63]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 8 8p23 (CLN8)   [64]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 8 (nordische Epilepsie) 8p23 (CLN8)   [65]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 9   [66]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 10 11p15.5 (CTSD)   [67]
Andere          
Pyknodysostose Cathepsin K 1q21 (CTSK) 1:146.000   [68]
Morbus Pompe Lysosomale α-Glucosidase 17q25.2-3 (GAA) 1:192.000 E74.0 [69]
Cystinose, nephropatisch Cystin-Transporter 17p13 (CTNS) 1:528.000 E72.0 [70]
Cystinose, adulte, nicht nephropatisch Cystin-Transporter 17p13 (CTNS) 1:528.000 E72.0 [71]
Wolman-Krankheit/CESD lysosomale saure Lipase 10q23.2–23.3 (LIPA) 1:700.000 E75.5 [72]

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 H. I. Huppertz: Welche Chancen eröffnet die Enzymersatztherapie? In: Zeitschrift für Rheumatologie 65, 2006, S.  44-45.
  2. ↑ 2,0 2,1 B. Kösters: Präparative zweidimensionale Trennung von Membranproteinen am Beispiel des humanen lysosomalen Proteoms. Dissertation, Philipps-Universität Marbug, 2001
  3. ↑ 3,0 3,1 E. Paschke: Untersuchungen zur frühzeitigen Diagnose und Prognose des Phänotyps bei lysosomalen Speichererkrankungen. Projektbeschreibung, eingesehen am 1. Januar 2009
  4. ↑ M. Beck Chaperon-Therapie bei M. Gaucher. In: Newsletter Villa Metabolica 3, 2008
  5. ↑ Klinische Studie (Phase III): Study of the Effects of Oral AT1001 (Migalastat Hydrochloride) in Patients With Fabry Disease bei {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value)
  6. ↑ unbekannt: Hoffnung bei genetischen Speicherkrankheiten. In: Ärzte-Woche 41, 2003
  7. ↑ Quelle für die Prävalenzen der Tabelle: T. Gerstner: Lysosomale Speicherkrankheiten. Universität Heidelberg
  8. ↑ Hurler-Syndrome. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  9. ↑ Scheie Syndrome. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  10. ↑ Hurler-Scheie Syndrome. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  11. ↑ MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE II. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  12. ↑ MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIA. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  13. ↑ MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIB. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  14. ↑ MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIC. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  15. ↑ MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIC. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  16. ↑ MORQUIO SYNDROME A. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  17. ↑ MORQUIO SYNDROME B. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  18. ↑ MORQUIO SYNDROME C. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  19. ↑ MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE VI. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  20. ↑ MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE VII. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  21. ↑ NEURAMINIDASE DEFICIENCY. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  22. ↑ MUCOLIPIDOSIS II ALPHA/BETA. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  23. ↑ MUCOLIPIDOSIS III ALPHA/BETA. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  24. ↑ MUCOLIPIDOSIS IV. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  25. ↑ GM1-GANGLIOSIDOSIS, TYPE I. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  26. ↑ GM1-GANGLIOSIDOSIS, TYPE II. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  27. ↑ GM1-GANGLIOSIDOSIS, TYPE III. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  28. ↑ TAY-SACHS DISEASE; TSD. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  29. ↑ SANDHOFF DISEASE. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  30. ↑ TAY-SACHS DISEASE, AB VARIANT. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  31. ↑ FABRY DISEASE. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  32. ↑ GAUCHER DISEASE, TYPE I. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  33. ↑ GAUCHER DISEASE, TYPE II. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  34. ↑ GAUCHER DISEASE, TYPE III. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  35. ↑ GAUCHER DISEASE, TYPE IIIC. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  36. ↑ GAUCHER DISEASE, PERINATAL LETHAL. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  37. ↑ METACHROMATIC LEUKODYSTROPHY. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  38. ↑ METACHROMATIC LEUKODYSTROPHY DUE TO SAPOSIN B DEFICIENCY. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  39. ↑ KRABBE DISEASE. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  40. ↑ KRABBE DISEASE, ATYPICAL, DUE TO SAPOSIN A DEFICIENCY. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  41. ↑ NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE A. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  42. ↑ NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE B. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  43. ↑ NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE C1; NPC1. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  44. ↑ NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE C1. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  45. ↑ GAUCHER DISEASE, ATYPICAL, DUE TO SAPOSIN C DEFICIENCY. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  46. ↑ FARBER LIPOGRANULOMATOSIS. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  47. ↑ MULTIPLE SULFATASE DEFICIENCY; MSD. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  48. ↑ MANNOSIDOSIS, ALPHA B, LYSOSOMAL. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  49. ↑ MANNOSIDOSIS, BETA A, LYSOSOMAL. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  50. ↑ FUCOSIDOSIS. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  51. ↑ ASPARTYLGLUCOSAMINURIA. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  52. ↑ SCHINDLER DISEASE, TYPE I. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  53. ↑ INFANTILE SIALIC ACID STORAGE DISORDER. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  54. ↑ SIALURIA, FINNISH TYPE. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  55. ↑ NEURAMINIDASE DEFICIENCY WITH BETA-GALACTOSIDASE DEFICIENCY. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  56. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 1; CLN1. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  57. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 2; CLN2. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  58. ↑ NEURONAL CEROID LIPOFUSCINOSIS, JUVENILE; JNCL. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  59. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 4A, AUTOSOMAL RECESSIVE; CLN4A. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  60. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 4B, AUTOSOMAL DOMINANT; CLN4B. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  61. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 5; CLN5. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  62. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 6; CLN6. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  63. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 7; CLN7. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  64. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 8; CLN8. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  65. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 8, NORTHERN EPILEPSY VARIANT. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  66. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 9; CLN9. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  67. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 10; CLN10. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  68. ↑ PYCNODYSOSTOSIS. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  69. ↑ GLYCOGEN STORAGE DISEASE II. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  70. ↑ CYSTINOSIS, NEPHROPATHIC; CTNS. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  71. ↑ CYSTINOSIS, ADULT NONNEPHROPATHIC. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).
  72. ↑ WOLMAN DISEASE. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch).

Literatur

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