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Modafinil

Strukturformel
Struktur der beiden Enantiomeren von Modafinil
1:1-Gemisch aus (R)-Form (links)
und (S)-Form (rechts)
Allgemeines
Freiname Modafinil
Andere Namen
  • IUPAC: (RS)-2-[(Diphenylmethyl) sulfinyl]acetamid
  • Latein: Modafinilum
Summenformel C15H15NO2S
Kurzbeschreibung

weißes bis fast weißes, kristallines, polymorphes Pulver[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 68693-11-8
  • 112111-49-6 (Racemat)
  • 112111-47-4 ((S)-Form)
  • 112111-43-0 ((R)-Form)
PubChem 4236
DrugBank APRD00534
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Arzneistoffangaben
ATC-Code

N06BA07

Wirkstoffklasse

Psychostimulans

Wirkmechanismus

Dopamin-/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer[2]

Eigenschaften
Molare Masse 273,35 g·mol−1
Dichte

1,342 g·cm−3 (Enantiomer)[3]

Schmelzpunkt
  • 164–166 °C (Racemat)[4]
  • 158–159 °C (Enantiomer)[5]
Löslichkeit
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [7]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Modafinil ist ein Arzneistoff zur Behandlung der Narkolepsie. Die Substanz gehört zu einer Gruppe psychostimulierender Medikamente, die sich in der Molekülstruktur von den Amphetamin-artigen Stimulanzien deutlich unterscheidet. Modafinil ist der Hauptmetabolit von Adrafinil, das in Frankreich seit den 1980er Jahren im Handel ist und dort zur Behandlung der Narkolepsie eingesetzt wird.[8]

Indikationen

Modafinil ist zugelassen zur Behandlung

Roter Handbrief vom 7. Februar 2011:[9] Eine Risikobewertung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) kam zu dem Ergebnis, dass das Nutzen/Risiko-Verhältnis von Modafinil nicht länger als günstig angesehen wird für die Behandlung folgender Erkrankungen:

  • des mittelschweren bis schweren obstruktiven Schlafapnoe-Syndroms (OSAS) mit exzessiver Schläfrigkeit trotz adäquater nCPAP-Therapie,
  • des mittelschweren bis schweren chronischen Schichtarbeiter-Syndroms mit exzessiver Schläfrigkeit bei Patienten mit Nachtschicht-Wechsel (SWSD), wenn andere schlafhygienische Maßnahmen zu keiner Besserung geführt haben.

Diese neuen Informationen erfordern keine sofortigen Änderungen der Behandlung, jedoch sollte die bisherige Behandlung beim nächsten Routinebesuch des Patienten überprüft werden.[9]

Eine Verordnung bei anderen Krankheiten (z. B. Chronisches Erschöpfungssyndrom (CFS), ADHS oder Depression) geschieht off-Label und wird von den Krankenkassen normalerweise nicht erstattet (Regresshaftung der Ärzte). Im Februar 2007 wurde die Herstellerfirma von der US-Arzneimittelbehörde (FDA) wegen rechtswidriger Werbung für die Anwendung von Modafinil in anderen als den zugelassenen Indikationen offiziell abgemahnt.[10]

Kontraindikationen

Modafinil darf bei anamnestisch bekannten Abhängigkeitserkrankungen nicht angewendet werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Prazosin darf nicht erfolgen.

Modafinil darf nur mit Vorsicht angewendet werden, wenn der Patient an schweren Angstzuständen leidet oder psychotische Vorerkrankungen bekannt sind. Bei schweren Leber- oder Nierenerkrankungen, Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen darf Modafinil ebenfalls nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden.[11]

Als Nebenwirkung tritt eine dosisabhängige Erhöhung von Leberfunktionsindikatoren wie der Alkalischen Phosphatase und der γ-Glutamyltransferase (GGT) in der Blutanalyse auf, deren letztere auch typisch für regelmäßigen Alkoholgenuss wäre.[12]

Pharmakokinetik

Modafinil wird schnell absorbiert, die maximale Plasmakonzentration wird zwei bis vier Stunden nach der Einnahme erreicht. Der Wirkstoff weist eine mäßige Bindung an Plasmaproteine (ca. 60 %) auf, vor allem an Albumin. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei einmaliger Einnahme 10–12 Stunden, bei fortlaufender Einnahme im Steady-State 15 Stunden. Wirksame Metaboliten sind nicht bekannt.[2]

Synthese

Die Synthese von racemischen Modafinil geht vom Benzhydrol aus, welches mit Chloressigsäure und Thioharnstoff zur 2-(Diphenylmethylthio)-essigsäure umgesetzt wird. Diese wird über das Säurechlorid in das entsprechende Säureamid umgewandelt. Die anschließende Oxydation mit Wasserstoffperoxid ergibt die Zielverbindung.[13]

Modafinil Synthese 01.PNG

Die Herstellung von enantiomeren-reinem Modafinil geht von der racemischen 2-(Diphenylmethylsulfinyl)-essigsäure aus, welche mit (R)-4-Phenyl-thiazolidin-2-thion in Gegenwart von DCC gekuppelt wird. Das resultierende Diastereomerenpaar kann chromatographisch getrennt werden. Enantiomerenreines Modafinil ergibt sich dann durch die Umsetzung der reinen Diastereomeren mit Ammoniakwasser.[5]

Rechtsstatus

In Deutschland wurde Modafinil im März 2008 aus den betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften entlassen und in die normale Verschreibungspflicht (Rezeptpflicht) überführt.[14]

In der Schweiz ist Modafinil in die Abgabekategorie A eingestuft, ein Rezept berechtigt somit zum einmaligen Bezug in der Apotheke.

Auch in vielen anderen Ländern ist Modafinil in der gängigen Weise rezeptpflichtig. In den USA unterliegt Modafinil einer Verschreibungspflicht nach einem abgestuften System, das der deutschen Betäubungsmittelverschreibung entspricht. Es wird dort in die niedrigste Kategorie (Schedule) C IV eingestuft.

Hersteller

Hersteller ist Cephalon Frankreich (vormals Laboratoire L.Lafon). Vertreiber war früher die Merckle GmbH in Blaubeuren. Seit 2002 vertreibt die deutsche Tochtergesellschaft der amerikanischen biopharmazeutischen Firma Cephalon, die Cephalon GmbH, Martinsried, das Medikament.

In den USA wurde Modafinil 1993 von Frank Baldino, dem Gründer des Unternehmens Cephalon, lizenziert. 2006 erzielte Cephalon allein mit Modafinil einen Umsatz von 727 Millionen US-Dollar. Modafinil durfte bis 2011 ausschließlich von Cephalon vertrieben werden.[15]

Derivate

Das (R)-Enantiomer des Modafinil, Armodafinil (Nuvigil®), wurde am 15. Juni 2007 von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA zugelassen.

Nichttherapeutischer Gebrauch

Modafinil wird aufgrund seiner wachhaltenden und konzentrationsfördernden Wirkung zunehmend als „Brainbooster“ angewendet. Ähnlich wie Methylphenidat wird es vor Klausuren oder der Arbeit konsumiert, um die Leistungsfähigkeit zu verbessern.[16] In einer placebokontrollierten Studie wurden positive Effekte auf die kognitive Leistungsfähigkeit bei einer Dosierung von 100–200 mg gefunden.[17]

In den USA stieg der Umsatz mit Provigil (amerikanischer Handelsname von Modafinil) von 196 Millionen Dollar im Jahr 2002 auf 988 Millionen Dollar im Jahr 2008; die Steigerung ist durch Off-Label-Use, also den Einsatz außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete, zu erklären. In Studien gab es Hinweise auf ein Abhängigkeitspotential. Die Langzeitwirkung von Modafinil wurde nicht untersucht; dennoch empfiehlt das US-Militär seinen Soldaten die Einnahme von Provigil vor langen Einsätzen mit hoher Stressbelastung.

Im Sport gilt Modafinil als verbotene Dopingsubstanz. Inzwischen wurden Dopingfälle bekannt. Ein prominenter Fall ist die US-Leichtathletin und Sprint-Weltmeisterin Kelli White.

Handelsnamen

Monopräparate

Vigil (D), Modasomil (A, CH), Provigil (USA), Alertec (CAN), sowie ein Generikum (A)

Weblinks

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): Europäische Pharmakopöe 5. Ausgabe. Band 5.0–5.7, 2006.
  2. ↑ 2,0 2,1 Fachinformation Vigil, Stand Januar 2011
  3. ↑ Y. In, K. Tomoo, T. Ishida, Y. Sakamoto: Crystal and Molecular Structure of an (S)-(+)-Enantiomer of Modafinil, a Novel Wake-Promoting Agent. In: Chem. Pharm. Bull. 52, 2004, S. 1186–1189.
  4. ↑ 4,0 4,1 Thieme Chemistry (Hrsg.): RÖMPP Online – Version 3.1. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart 2008.
  5. ↑ 5,0 5,1 A. Osorio-Lozada, T. Prisinzano, F. Olivo: Synthesis and determination of the absolute stereochemistry of the enantiomers of afrafinil and modafinil. In: Tetrahedron Asym, 15, 2004, S. 3811–3815, doi:10.1016/j.tetasy.2004.10.019
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 Physicians’ Desk Reference. 62. Auflage, Thomson Health Care Inc., Montvale NJ 2008, S. 988
  7. ↑ 7,0 7,1 Datenblatt Modafinil bei Sigma-Aldrich (PDF).Vorlage:Sigma-Aldrich/Abruf nicht angegeben
  8. ↑ Adrafinil: A Novel Vigilance Promoting Agent. CNS Drug Reviews 5(3);193.
  9. ↑ 9,0 9,1 Nutzen-Risiko-Profil in den verschiedenen Indikationen neu bewertet. (PDF) Roter Handbrief vom 7. Februar 2011
  10. ↑ Warning Letter: Provigil® (modafinil) Tablets. Food and Drug Administration, 27. Februar 2007.
  11. ↑ Präparateinformationen zu VIGIL® der Gelben Liste.
  12. ↑ Beipackzettel Vigil.
  13. ↑ A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher: Pharmaceutical Substances. Thieme Medical Publishers 2001, ISBN 1-58890-031-2.
  14. ↑ Einundzwanzigste Verordnung zur Änderung betäubungsmittelrechtlicher Vorschriften (21. BtMÄndV).
  15. ↑ Jörg Auf dem Hövel: Gehirn-Doping: Augen geradeaus. Telepolis, 23. Oktober 2007.
  16. ↑ dak.de (PDF)
  17. ↑ PMID 12417966
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