Nebenwirkung

Eine Nebenwirkung (NW) ist eine neben der beabsichtigten Hauptwirkung eines Arzneimittels auftretende Wirkung. Synonym wird im allgemeinen Sprachgebrauch der Begriff unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) verwendet.^[1][2]

Nach der gesetzlichen Definition sind Nebenwirkungen schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel,^[3] die bei Tierarzneimitteln allerdings eingeschränkt sind auf solche, die bei einem bestimmungsgemäßem Gebrauch auftreten. Die weiter gefasste Definition im Humarzneimittelrecht hingegen berücksichtigt darüber hinaus auch unerwünschte Wirkungen, die nach Medikationsfehlern (z. B. Überdosierung, falsche Anwendungsart), off-label-Anwendung oder Arzneimittelmissbrauch – also einer nicht bestimmungsgemäßen Anwendung – auftreten: auch sie sollen aus Gründen der Arzneimittelsicherheit erfasst und an die Arzneimittelbehörde gemeldet werden. Die Darstellung der Nebenwirkungen im Beipackzettel ist beschränkt auf die nach bestimmungsgemäßem Gebrauch beobachteten.

In manchen Fällen können die neben der Hauptwirkung auftretenden Wirkungen auch einen positiven Effekt auf ein Krankheitsgeschehen haben.^[1]

Die Wirkung und den Wirkmechanismus untersucht die Pharmakodynamik.

Einteilung

Man kann Nebenwirkungen unterteilen in:

• Arzneistofftypische und dosisabhängige Nebenwirkungen (meist mit der Hauptwirkung verwandt)
• Dosisunabhängige Nebenwirkungen (etwa Überempfindlichkeitsreaktionen).

Je nach Schwere der Erkrankung müssen der Arzt sowie der Patient selbst abwägen, ob sich das Risiko der Nebenwirkungen mit dem Nutzen des Medikamentes aufwiegen lässt.

Zuweilen können Nebenwirkungen erwünschte Effekte haben. Beispielsweise ist die zellwachstumshemmende (antiproliferative) Wirkung der Glucocorticoide bei Patienten mit Psoriasis gewünscht, da einer Schuppenbildung entgegengewirkt wird. Bei Patienten mit einem endogenen Ekzem ist diese Wirkung unerwünscht, da sie zu einem Dünnerwerden (Atrophie) der Haut führt.^[1]

Unter dem Aspekt der Pharmakovigilanz bedeutsam ist die Klassifizierung in

• Unvorhergesehene Nebenwirkungen: solche sind zuvor noch nicht beobachtet worden und daher nicht in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) beschrieben.
• Schwerwiegende Nebenwirkungen: solche, die tödlich oder lebensbedrohend sind, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt oder sich in einer angeborenen Fehlbildung (kongenitale Anomalie) bzw. einem Geburtsfehler äußern. In klinischen Studien wird auch der Begriff „Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis“ verwendet.

Für sie gelten besondere Dokumentations- und Meldepflichten.^[5][6]

Es wird geschätzt, dass in der EU jährlich fast 200.000 Menschen an Arzneimittel-Nebenwirkungen sterben. Das europäische Parlament beschloss deshalb 2010 Verbesserungen der Patienteninformation (zum Beispiel Beipackzettel).

Arzneimittelsicherheit

Pharmaunternehmen sind verpflichtet, alle bekannt gewordenen Nebenwirkungen eines Medikaments, unabhängig von seiner Kausalität, zu sammeln, auszuwerten und ggf. in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (in Deutschland: Fachinformation) sowie im Beipackzettel anzugeben. Gemäß § 84 Arzneimittelgesetz (AMG) haftet der Hersteller für alle nicht in diesen Produktinformationen angegebenen Nebenwirkungen.

Stellt ein Patient nach der Anwendung eines Medikamentes unerwünschte Veränderungen fest, sollte er dies unbedingt seinem Arzt oder Apotheker mitteilen. Dieser meldet die Nebenwirkung (auch Verdachtsfälle) an die Arzneimittelkommission oder die zuständige Bundesbehörde. Patienten sollten das Medikament niemals eigenmächtig absetzen oder die festgelegte Dosis ändern.

In Großbritannien können Patienten unerwünschte Nebenwirkungen mit der Yellow Card direkt der Arzneimittel-Kontrollbehörde Medicines and Healthcare products Regulatory Agency melden.^[7]

Das Spektrum möglicher Nebenwirkungen von Medikamenten reicht von relativ harmlosen Begleiterscheinungen (z. B. Müdigkeit) bis hin zu Wirkungen, deren Schaden den Nutzeffekt des Medikamentes übersteigt. Eine große Zahl an schwersten unerwünschten Arzneimittelwirkungen trat in den 1960er Jahren nach Einnahme des Schlafmittels Thalidomid (Contergan^®) in der Schwangerschaft auf, das schwere körperliche Fehlbildungen des Embryos verursachte und deshalb vom Markt genommen werden musste. Weitere schwere Fälle waren die Rheumamittel Coxigon^® (1982) und Vioxx^® (2004), 1983 das Schmerzmittel Zomax^® (deutscher Vertrieb: Cilag GmbH), letzteres mit fünf Todesfällen in den USA, und der Bluttfettsenker Lipobay^® (2001). Abgesehen von der Seltenheit einer Nebenwirkung kommen auch Faktoren wie unterschiedliche Patientengruppen oder -risiken, die erst beim breiten Einsatz mit dem Präparat in Berührung kommen, als Erklärung hierfür in Frage.

Beschreibung der Nebenwirkungen in der Produktinformation

Die Beschreibung des Auftretens von Nebenwirkungen ist hinsichtlich der Benennung, Strukturierung und Häufigkeitsangaben einheitlich festgelegt (Terminologie, Organklassensystem und Häufigkeitsdefinition nach MedDRA). Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen basieren auf folgenden Kategorien:^[8]

• Sehr häufig: mehr als 1 Behandelter von 10
• Häufig: 1 bis 10 Behandelte von 100
• Gelegentlich: 1 bis 10 Behandelte von 1.000
• Selten: 1 bis 10 Behandelte von 10.000
• Sehr selten: weniger als 1 Behandelter von 10.000
• Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen machen sich erst ab einer höheren Zahl von Anwendungen (Einnahmedauer, Patientenzahl) bemerkbar. Aus statistischen Gründen müssen zum Beispiel für Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von 1:1 Million etwa sechs Millionen Anwendungen beobachtet werden. Dadurch besteht bei neuen oder wenig verbreiteten Arzneimitteln ein erhöhtes Risiko für bis dahin unbekannte Nebenwirkungen.

Gesellschaftliche Bedeutung

Jeder zweite Todesfall durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen wäre vermeidbar.

Überträgt man die Daten einer Studie aus Norwegen auf Deutschland, so sterben jedes Jahr mehr als 50.000 Menschen an unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Die prospektive norwegische Studie an einer dortigen Klinik ergab, dass mehr als 18 % der dort innerhalb von zwei Jahren aufgetretenen Todesfälle durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt waren und dass ohne Autopsie gerade mal 8 von 133 durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingten Todesfälle auch als solche erkannt wurden.^[9] Volkswirtschaftlicher Schaden eines (Unfall-)Toten beträgt nach EU-Berechnungen etwa eine Million Euro.^[10] Eine Auswertung von 3664 Klinikeinweisungen durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen zwischen 2000 und 2006 stellte Petra Thürmann vom Lehrstuhl für klinische Pharmakologie der Universität Witten/Herdecke vor. 530 der UAW waren durch Insuline und deren Analoga verursacht, 446 durch NSAR, 437 durch Phenprocoumon, 316 durch Digitalis (90 % durch Digitoxin), 285 durch Beta-Blocker, 267 durch orale Antidiabetika und 262 durch Diuretika. 59 % der UAW traten bei Patienten über 70 Jahre auf.^[11]

Die gesetzlichen Krankenversicherungen wendeten 2006 fast 125 Millionen Euro für die Behandlung gastrointestinaler Nebenwirkungen der NSAR auf. Geschätzt 1100 bis 2200 Menschen sterben in Deutschland jährlich an gastrointestinalen Komplikationen. Die Dunkelziffer dürfte deutlich höher liegen.^[12][13]

Gegenwärtig geht man davon aus, dass bei etwa fünf Prozent der medikamentös behandelten Patienten UAW auftreten und dass bei etwa drei bis sechs Prozent aller Patienten, die auf internistischen Stationen aufgenommen werden (geschätzt 50.000–300.000), eine UAW-Ursache für diese Aufnahme ist. Etwa 2,3 % der aufgenommenen Patienten versterben als direkte Auswirkung der UAW. Unerwünschte Wirkungen waren somit für den Tod von 0,15 % der im Krankenhaus behandelten Patienten verantwortlich (0,1 bis 0,2 %). 49,6 % der tödlichen UAWs wurden mit einer inkorrekten Anwendung der Arzneimittel begründet.

Neben der Belastung für die Patienten durch UAW ist auch die ökonomische Belastung für das Versorgungssystem erheblich: Für Deutschland wurden die Kosten für UAW-induzierte Krankenhausbehandlungen auf 350 bis 400 Millionen € jährlich geschätzt, die Kosten können fünf bis neun Prozent der Gesamtkrankenhauskosten ausmachen.^[14]

Laut der Resultate einer prospektiven Beobachtungsstudie ist jede 16. stationäre Patientenbehandlung Folge einer Arzneimittelnebenwirkung.^[15] Jedes Jahr ergäben sich daher Kosten von umgerechnet über 700 Millionen Euro für den {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value) (NHS) in Großbritannien. Ein Forscherteam um Munir Pirmohamed von der {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value) wertete die Aufnahmedaten von 18.820 Patienten über 16 Jahre aus, die im Laufe eines halben Jahres in zwei Kliniken behandelt wurden. Die Autoren versuchten, alle Fälle zu erkennen, in denen eine Arzneimittelnebenwirkung die definitive, wahrscheinliche oder mögliche Ursache der Klinikaufnahme war. Dieser Zusammenhang wurde bei 1225 Patienten gesehen, was einer Prävalenz von 6,5 % entspricht. Entsprechende Ergebnisse gingen laut ihrer Darstellung auch aus früheren Untersuchungen zur gleichen Fragestellung hervor.^[16]

Insbesondere bei älteren Patienten ist das Risiko für UAW hoch. Aus diesem Grund erstellte der US-amerikanische Geriater Mark Beers 1991 eine Auflistung von Medikamenten, die über 65-jährigen Patienten nicht verordnet werden sollten, die sogenannte Beers-Liste.^[17]

Nebenwirkung wird zur Hauptwirkung

Nebenwirkungen können auch durchaus zur Hauptwirkung bzw. Indikation werden. Der Arzneistoff Sildenafil wurde zum Beispiel ursprünglich als Blutdrucksenker entwickelt, wozu er sich als wenig geeignet erwies. Dafür zeigte er „Neben“wirkungen ganz anderer Natur, die zur neuen Hauptwirkung wurden: Sildenafil kam 1998 als Viagra^® zunächst zur Behandlung der erektilen Dysfunktion („Potenzmittel“) auf den Markt – die Wirkung auf den Blutdruck wurde zur unerwünschten Nebenwirkung. 2005 folgte die Zulassung als Revatio^® für die Behandlung eines abnormal hohen Blutdrucks in den Lungenarterien (Pulmonale Hypertonie).

Siehe auch

• Arzneimittelzulassung
• Pharmakoepidemiologie
• Pharmakovigilanz
• Stufenplanverfahren (Arzneimittelgesetz)

Literatur

• Christian Bénichou: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, übersetzt aus dem Französischen (Originaltitel: Guide pratique de pharmacovigilance), Urban & Schwarzenberg, München/Wien/Baltimore 1997, ISBN 3-541-18841-3
• Ellen Weber: Taschenbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen 2. Aufl., Gustav Fischer Verlag, Stuttgart 1988, ISBN 3-437-00481-6
• {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value), ISBN 978-0-444-52767-7 (seit 30 Jahren vom Elsevier-Verlag herausgegeben) Webseite.
• Harry Stötzer, Hasso Stötzer: Erkrankungen durch Arzneimittel, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart/Jena/Lübeck/Ulm 1998, ISBN 3-437-21166-8
• Kaspar Zürcher, Alfred Krebs: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value), S. Karger Verlag, 2. Aufl., Basel/Freiburg/New York/ … 1992, ISBN 3-8055-4939-3

Weblinks

• Die Studie von Munir Pirmohamed et al. (PDF)
• Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
• Krank durch Medikamente – Leiden auf Rezept Artikel in der Süddeutschen Zeitung

Einzelnachweise