Freie Leichtketten
Als Freie Leichte Immunglobulinketten (FLC, von engl. Free Light Chain) werden die freien leichten Ketten der Immunglobuline bezeichnet, die nicht über Disulfidbrücken mit den schweren Ketten verbunden sind.
Immunglobuline (Antikörper) werden von Zellen des Immunsystems gebildet, den Plasmazellen, die sich aus den Stammzellen im Knochenmark entwickeln. Immunglobuline bestehen aus zwei identischen schweren Ketten und zwei identischen leichten Ketten, wobei es fünf verschiedene Isotypen (Klassen) an schweren Ketten, G, A, M, D und E, gibt. Von den leichten Ketten gibt es zwei Isotypen, die leichte Kette Kappa (κ) und Lambda (λ) (siehe auch: Struktur von Antikörpern).
Vorkommen
Bei jedem Menschen liegen geringe Mengen an leichten Ketten, zusätzlich zu den in den Immunglobulinen gebundenen leichten Ketten, frei im Blut vor (Normalwerte κ 3,3-19,4 mg/l, λ 5,71-26,3 mg/l). Diese überschüssig gebildeten leichten Ketten werden als Freie Leichtketten (FLC) κ und λ bezeichnet. Wobei die FLC κ als Monomer (besteht aus einem Molekül, 25000 Dalton) vorliegt, während die FLC λ vorwiegend ein Dimer (besteht aus zwei miteinander verbundenen Molekülen, 50000 Dalton) bildet. Das Produktionsverhältnis von der FLC κ zu λ beträgt 2:1, das heißt, es gibt doppelt so viele Plasmazellen, die die FLC κ produzieren.
Stoffwechsel
Die FLC werden aufgrund ihrer geringen Größe von der Niere gefiltert. Die zwei Nieren des Menschen bestehen jeweils aus etwa einer Million Nephrons, wobei das Nephron die Filtrationseinheit der Niere ist (Abb. 3). Da die FLC κ kleiner ist als die FLC λ, wird diese drei mal schneller von der Niere filtriert und damit schneller aus dem Blut entfernt. Daher liegen im Blut mehr FLC λ als κ vor und somit entspricht das Verhältnis der FLC-Konzentrationen im Blut nicht dem κ:λ Produktionsverhältnis (2:1) sondern kehrt sich um (Konzentrationsverhältnis von κ:λ ist im Blut etwa 1:2, Normalwerte κ/λ-Verhältnis 0,26-1,65).
Da die FLC von der Niere filtriert werden, haben sie eine sehr kurze Verweildauer im Blut. Ihre Halbwertszeit (die Zeit, in der sich ihre Menge halbiert) beträgt 2-6 Stunden, wobei die FLC κ eine Halbwertszeit von 2-3 und die FLC λ von 4-6 Stunden hat. Zum Vergleich: Das intakte Immunglobulin IgG, das von der Niere nicht filtriert wird, da es sehr groß ist (150.000 Dalton), hat eine Halbwertszeit von bis zu 20 Tagen.
Nachdem die FLC durch die Glomeruli filtriert wurden, gelangen sie in den proximalen Tubulus der Niere, wo sie über die proximalen Tubuluszellen rückresorbiert und metabolisiert werden (Abb. 3). D.h. die FLC werden durch das Zerlegen in ihre Einzelbausteine (Aminosäuren) abgebaut und anderen Stoffwechselwegen wieder zugeführt. Der Organismus sorgt so dafür, dass keine größeren Mengen an Eiweißen (Proteinen) in den Urin verloren gehen.
Beim gesunden Menschen werden etwa 500 mg FLC am Tag produziert, die vollständig von der Niere filtriert und rückresorbiert werden. Eine intakte Niere kann pro Tag die enorme Menge von 10-30 g Eiweiß rückresorbieren. Daher gelangen beim gesunden Menschen keine FLC in den Urin. Demzufolge muss die FLC Konzentration im Blut erst sehr stark ansteigen (wie es bei Monoklonalen Gammopathien der Fall sein kann), bevor die Resorptionskapazität der Niere überschritten wird und die FLC auch in den Urin ausgeschieden werden (Überlaufproteinurie).
Klinische Bedeutung
Bei Monoklonalen Gammopathien liegen krankhaft veränderte Plasmazellen vor, die sich unkontrolliert vermehren. Diese Plasmazellen sind monoklonal (identisch), da sie alle von derselben Zelle abstammen. Zu den Monoklonalen Gammopathien gehört das Multiple Myelom (es werden das Intakte Immunglobulin-, Leichtketten- und Nonsekretorische Myelom unterschieden), Morbus Waldenström, die AL-Amyloidose, die Light-Chain Deposition Disease und die Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS). Bei den meisten Monoklonalen Gammopathien werden in großen Mengen monoklonale Moleküle produziert (monoklonale Plasmazellen bilden entsprechend monoklonale Proteine). Dies können monoklonale Immunglobuline und/oder monoklonale FLC sein, die in das Blut freigesetzt werden. Die monoklonalen FLC werden zum Beispiel beim Leichtketten Myelom als alleiniges Tumorprodukt gebildet.
Die FLC können bei den genannten Erkrankungen als Tumormarker verwendet werden. Ihre Bestimmung im Serum ist von Bedeutung bei der Diagnose des Leichtketten Myeloms (Bence-Jones Myelom), des Nonsekretorischen Myeloms, der AL-Amyloidose und der Light Chain Deposition Disease. Hierbei gibt das κ/λ-Verhältnis (κ/λ-Ratio) Auskunft über die Klonalität der vorliegenden FLC.
Weiterhin sind die FLC ein geeigneter Parameter für die Verlaufs- und Therapiekontrolle aller Monoklonaler Gammopathien mit Freier Leichtketten Beteiligung, da aufgrund ihrer kurzen Halbwertszeit von wenigen Stunden eine zeitnahe Verlaufsbeurteilung möglich ist. Änderungen der Tumormasse und Aktivität spiegeln sich sehr schnell in der FLC Konzentration wider, im Gegensatz zu den Immunglobulinen, die eine Halbwertszeit von mehreren Tagen haben.
Die Änderung der FLC Konzentration hat auch eine prognostische Bedeutung bezüglich des Krankheitsverlaufs beim Multiplen Myelom und der AL-Amyloidose. Außerdem stellen die FLC (normales κ/λ-Verhältnis) ein Kriterium für die Risikobeurteilung von Monoklonalen Gammopathien unklarer Signifikanz dar.
Analytische Bestimmung
Mehr als 150 Jahre lang war der Nachweis von FLC nur im Urin möglich (hier als Bence-Jones-Proteine bezeichnet). Er galt als wichtiger Marker zur Diagnose, Stadieneinteilung und Verlaufskontrolle beim Multiplen Myelom. Da aber wie oben beschrieben, die FLC erst in den Urin gelangen, wenn die Resorptionskapazität der Niere überschritten wurde, müssen im Serum bereits sehr hohe Konzentrationen an FLC vorliegen, bevor die FLC auch in den Urin gelangen. Aus diesem Grunde ist es sinnvoller, die FLC im Serum statt im Urin zu bestimmen.
Die quantitative Bestimmung der FLC im Serum mittels Immunassay ist erst seit 2001 möglich. Ein wichtiger analytischer Vorteil gegenüber den konventionellen Methoden, wie zum Beispiel der Serumeiweißelektrophorese, der Immunfixation und der Bestimmung der Gesamt-Leichtketten, liegt in der deutlich höheren Sensitivität des Tests und in der hohen Spezifität. Daher lässt sich die Diagnose, Therapie- und Verlaufskontrolle vieler Monoklonaler Gammopathien durch die Bestimmung der FLC im Serum deutlich verbessern. Die FLC-Bestimmung im Serum hat inzwischen auch Eingang in die internationalen Richtlinien zur Diagnostik und Therapie von Monoklonalen Gammopathien gefunden.
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- Informationsseite (englischsprachig) über die Bestimmung der Freien Leichtketten