Allosterischer Modulator

Als allosterischer Modulator wird in der Biochemie und Pharmakologie eine Substanz bezeichnet, welche die Effekte eines orthosterischen Liganden, z. B. eines Agonisten oder eines inversen Agonisten, an einem Zielprotein, in der Regel einem Rezeptor, verändert (moduliert). Allosterische Modulatoren binden an eine andere (allosterische) Bindungsstelle als die orthosterische Agonistenbindungsstelle. Sie führen zu einer Konformationsänderung des Rezeptor-Proteins, wodurch sich die Rezeptor-Affinität oder die Aktivität des orthosterischen Liganden ändert. Der positive allosterische Modulator (PAM) führt zu einer Verstärkung, der negative allosterische Modulator (NAM) zu einer Abschwächung der Effekte eines Agonisten oder inversen Agonisten, ohne selbst, d. h. in Abwesenheit eines Agonisten oder inversen Agonisten, eine Wirkung zu zeigen. Stoffe, die die allosterische Bindungsstelle besetzen, sich aber funktionell neutral verhalten, werden stille Modulatoren genannt (SAM). Bekannte allosterische Modulatoren sind die Benzodiazepine, welche die Aktivität des GABA-Rezeptors erhöhen.

Von den Modulatoren zu unterscheiden sind allosterische Agonisten, welche fähig sind, in Abwesenheit eines orthosterischen Liganden einen Rezeptor über eine Bindung an einer allosterischen Bindungsstelle unmittelbar zu aktivieren. Ferner gibt es ago-allosterische Modulatoren, die sowohl als allosterische Agonisten (Aktivatoren) als auch als allosterische Modulatoren wirken.

In der englischsprachigen Literatur wird mit den Begriffen on-target und off-target allosterism der Ort der Bindung klassifiziert und zeigt an, ob ein Modulator am selben Protein bindet wie der orthosterische Ligand oder ob er an einem Partner-Protein bindet, wie dies bei GPCR-Oligomeren vorkommt.

Literatur

Christopoulos A, Kenakin T: G protein-coupled receptor allosterism and complexing. In: Pharmacol. Rev. 54. Jahrgang, Nr. 2, Juni 2002, S. 323–74, PMID 12037145.