Aubrey de Grey

Aubrey David Nicholas Jasper de Grey (* 20. April 1963 in London) ist ein in Cambridge lebender Bioinformatiker und theoretischer Biogerontologe. Er ist wissenschaftlicher Leiter der von ihm mitgegründeten SENS Foundation.

Im Jahre 2000 wurde Aubrey de Grey der Doktortitel (Ph.D.) in Biologie von der Universität Cambridge verliehen. Bis zum Jahre 2006 arbeitete er als Computertechniker am Department of Genetics der Universität Cambridge in England. De Grey ist Stifter des Methusalem-Maus-Preises

Strategies for Engineered Negligible Senescence – SENS

Aubrey de Grey entwickelt Theorien über das menschliche Altern, das er wie eine Krankheit auf ungünstige biochemische Prozesse zurückführt, die durch gezieltes Beeinflussen gestoppt oder umgekehrt werden können. Das von ihm vorgeschlagene Verfahren, das er als Strategien zur Bekämpfung des Alterns (Strategies for Engineered Negligible Senescence, kurz SENS) bezeichnet, basiert auf sieben von ihm propagierten Angriffspunkten. Als Angriffspunkte hat der Autor über die Lebensspanne allmählich anwachsende Veränderungen im Körper identifiziert, die nach rationalen Erwägungen und vorläufigen experimentellen Erkenntnissen als potenzielle Ursache für das Altern gelten können. Dabei ist, wie es auch in einem solch frühen Stadium der Erforschung vieler Krankheiten der Fall ist, nicht ganz klar, ob die beobachteten Veränderungen wirklich als primäre Ursachen fungieren, sekundäre Ereignisse sind oder sich von dem Krankheitsgeschehen eigentlich unabhängig entwickeln.

Grundsätzlich wird vorgeschlagen, durch das Altern verursachte Schäden nachträglich zu beseitigen, anstatt präventiv zu versuchen, einen möglichst schädigungsfreien Stoffwechsel zu etablieren. Zum einen aus organisatorischen Gründen: Da das „Altern an sich“ nicht als Krankheitsbild anerkannt ist, würden klinische Studien von den Zulassungsbehörden nicht genehmigt werden. Außerdem würde ein langfristiges, gewinnbringendes Eingreifen in vorhandene Stoffwechselprozesse des Körpers ein sehr tiefes und komplexes Wissen derer voraussetzten, über das man heute bei weitem nicht verfügt.

Mutationen der Zellkern-DNA / Epimutationen

Durch Umweltgifte, Viren, Strahlung und Fehler bei der Zellteilung kommt es zu Veränderungen in der DNA des Zellkerns. Abgesehen von Krebserkrankungen, hätten diese Mutationen nach Ansicht de Greys innerhalb unserer heutigen Lebensspanne keinen relevanten Einfluss auf die Lebenserwartung. Die Mutationsrate in Zellen junger Menschen sei sehr gering, im Alter nehme sie um den Faktor zwei bis drei zu, der resultierende Wert sei aber aufgrund der niedrigen Basisgröße immer noch akzeptabel. In einer Zelle sind gewöhnlich angeblich nur 10 % der DNA aktiv, das bedeute, dass neun von zehn Veränderungen die Funktion der Zelle nicht beeinträchtigeten. Sollte ein aktives Gen beschädigt worden sein, führe das gewöhnlich nur zu einer Verschlechterung aber nicht zu einem kompletten Erliegen des dazugehörigen Stoffwechselprozesses. Wichtig sei auch, dass sich die DNA-Veränderungen nur auf die eine, veränderte Zelle und deren durch Zellteilung erzeugten Abkömmlinge erstrecke.

Es wurde beobachtet, dass sich das epigenetische Profil in größeren Gewebestrukturen bei älteren Personen von denen jüngerer unterscheidet. Hauptsächlich ist eine Tendenz zu entzündungsfördernden und antioxidativen Aktivierung erkennbar. Die Art der Veränderungen und die weitgehende Homogenität der Wandlung im Gewebe lässt vermuten, dass es sich dabei um eine epigenetische Reaktion auf primär veränderte Umgebungsbedingungen handelt. Es sei dies also keine Ursache für das Altern, sondern ein sekundärer Prozess.

Krebserkrankungen

Die Behandlung von Krebserkrankungen hat immer ein grundsätzliches Problem: Durch die Gabe eines Tumor bekämpfenden Medikaments werden bei den allermeisten Patienten nicht 100 % der Krebszellen abgetötet, weil einige von ihnen nicht auf den Wirkstoff ansprechen. Die verbliebenen Zellen wachsen im weiteren Verlauf wieder zu einem Tumor heran, der aufgrund seiner vorherigen Auslese gegen das Medikament unempfindlich ist.

Man müsste einen Wirkstoff entwickeln, der ein Ziel hat, das zwingend in jeder Krebszelle aktiv sein muss. Das Enzym Telomerase, welches die unbegrenzte Teilung der Krebszellen ermöglicht, indem es die für die Teilung notwendigen Telomere regeneriert, wäre ein potenzieller Angriffspunkt. Darüber hinaus müsste sichergestellt werden, dass jede Krebszelle von dem Wirkstoff erreicht wird. Dies ist nach Ansicht de Greys nur möglich, indem man durch eine Gentherapie nicht selektiv in allen Körperzellen das Telomerase-Gen ausschaltet, welches außer in Krebszellen auch in gesunden Stammzellen aktiv ist.

Dadurch würden die in verschiedenen Geweben vorhandenen Stammzellreserven mit der Zeit (ca. 10 Jahre), verbraucht und müssten therapeutisch ersetzt werden. Das Ersetzen von Stammzellen im Knochenmark ist beim Menschen bereits gut erprobt, ist aber nach wie vor mit hohen Risiken verbunden. Im Tierversuch konnte bereits erfolgreich die Regeneration der Hautoberfläche aus Stammzellen gezeigt werden. Diese ist darüber hinaus gut zugänglich und erscheint deshalb relativ leicht zu behandeln. Eine Stammzellversorgung der anderen Gewebe, in denen ebenfalls Stammzellen ersetzt werden müssten, wie das innere Lungengewebe oder im Gastro-Intestinal-Trakt stellt eine deutlich größere Schwierigkeit dar. Trotz des enormen Aufwands sieht de Grey diese Intervention als gerechtfertigt an, weil keine andere Methode zuverlässig in der Lage sei, Krebserkrankungen, die mit dem Alter immer stärker zunehmen, zuverlässig zu stoppen.

Mitochondriale Mutationen

In den Mitochondrien wird über eine Kette chemischer Vorgänge aus der Nahrung und Sauerstoff der universelle Energieträger ATP produziert. Teile der in diesem Prozess benötigten Proteine werden durch DNA kodiert, die sich nicht - wie sonst üblich - im Zellkern, sondern in den Mitochondrien selbst befindet. Ihre lokale Verbindung zu dem Energiegewinnungsprozess, der mit der Entstehung freier Radikale verbunden ist sowie mangelnder chemischer Schutz und weniger effektive Reparaturmechanismen machen die Erbsubstanz für Mutationen anfällig.

Beim Vergleich der Lebensspanne verschiedener Spezies gleicher Größe und Körpertemperatur ist eine Korrelation zwischen Lebensdauer und dem Grad der Mitochondrienmutation erkennbar. Durch eine kalorienbegrenzte Diät kann die Lebensspanne von Modellorganismen erwiesenermaßen verlängert werden. Diese Beobachtung kann auf eine Veränderung des Stoffwechsels in den Mitochondrien - der in dieser Form weniger freie Radikale produziert - zurückgeführt werden. In Versuchen an Mäusen aus dem Jahr 2005 wurde ein zusätzliches Gen für das antioxidative Enzym Catalase an verschiedene Stellen implementiert. Die Aufnahme des zusätzlichen Gens in den Zellkern veränderte die Lebenserwartung nicht. Durch Einbau in die Mitochondrien konnten jedoch Schäden an deren Erbsubstanz verringert und die maximale Lebensdauer der Tiere um etwa 20 % erhöht werden.

Zur Erhaltung des eigenen Stoffwechsels wird in veränderten Mitochondrien über das Plasma-Membran-Redox-System NADH zu NAD+ umgewandelt. Dabei kommt es zu einer Abgabe von überschüssigen Elektronen in den extrazellulären Bereich, wo andere, langlebigere Moleküle wie zum Beispiel das LDL-Cholesterin oxidiert werden können. Im Zusammenhang mit Arteriosklerose stehen chemisch veränderte LDL-Cholesterin-Formen im Verdacht, besonders schädlich zu sein.

Intrazelluläre Abfallprodukte

Tierische Zellen verfügen mit den Lysosomen über eine eigene Einrichtung zum Abbau nicht mehr benötigter Stoffe, die dort in wieder verwendbare Grundbausteine umgewandelt werden. Es werden Stoffe recycelt, die nur temporär gebraucht wurden und grundsätzlich nützlich sind, aber einen Defekt und giftige Verbindungen aufweisen. In einigen Fällen kann es passieren, dass Stoffe nicht oder nicht vollständig recycelt werden können; dieses sogenannte Lipofuscin (LF) sammelt sich dann als Abfallprodukt über die Lebensdauer in der Zelle an.

In Studien an unterschiedlich lange lebenden Spezies konnte gezeigt werden, dass sich die LF-Pegel in den jeweiligen Lebensphasen (Jugend, Erwachsen, Alter) ähnelten, obwohl das kalendarische Alter in den Lebensphasen (zum Beispiel: Spezies 1 ist mit 2 Jahren erwachsen, Spezies 2 ist mit 3 Jahren erwachsen) unterschiedlich war. Bei der Zellteilung wird LF unter den beiden entstandenen Zellen aufgeteilt, was die Belastung reduziert. In dem sensiblen Gewebe von Herzmuskel und Gehirn findet diese Entlastung jedoch nicht statt, weil sich die Zellen dort nicht teilen. Große Mengen von LF führen zu einer verminderten Enzymmobilität und einem zu geringen Säuregrad in den Lysosomen, was den Umwandlungsprozess erschwert.

de Grey geht davon aus, dass intrazelluläre Ablagerungen durch LF in vielen Alterserkrankungen wie Arteriosklerose, Neurodegenerativen Erkrankungen und Makuladegeneration eine Rolle spielen.

In Laborversuchen konnten Bakterien isoliert werden, die LF abbauende Enzyme bilden. Diese Enzyme könnten in Tablettenform oder als Infusion verabreicht werden oder durch Gentherapie direkt in den Zellen hergestellt werden.

In Tierversuchen an Mäusen konnte gezeigt werden, dass die Funktionsfähigkeit der Leber älterer Tieren wesentlich (bis zum Niveau von jungen Mäusen) verbessert werden konnte, indem man im Alter die Anzahl der Rezeptoren auf der Leberzell-Oberfläche erhöhte, an die Chaperone andocken können.^[1]

Extrazelluläre Abfallprodukte

Im Laufe des Lebens sammeln sich bei jedem Menschen potenziell schädliche Abfallprodukte außerhalb unserer Zellen an. Bekanntestes Beispiel ist die Alzheimer-Krankheit, die durch die Bildung von sogenannten Amyloid-Plaques gekennzeichnet ist. Potenziell tödlich verlaufende Erkrankungen können durch Ansammlungen im Herz-/Kreislaufsystem entstehen. In Versuchen an verschiedenen Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass eine Impfung gegen Amyloid effektiv und sicher ist. Erste klinische Studien am Menschen mussten allerdings vorzeitig abgebrochen werden, weil es zu schweren Entzündungen im Gehirn der Patienten kam. Passives Impfen, also die regelmäßige direkte Verabreichung der gewünschten Antikörper, könnte eine Lösung bieten, genauso wie das aktive Immunisieren gegen nur Teilelemente des Amyloids.

Proteinverkettung

Durch eine chemische Reaktionskette (Glykation oder Verbindung mit Triglyceriden) werden Proteine umlagert und neigen so zu Aneinanderlagerung und Kettenbildung. Diabeteskranke sind wegen der erhöhten Zuckerkonzentration im Blut verstärkt betroffen. Im cardiovaskulären System führt dies allgemein zu einer Verminderung der Elastizität und Flexibilität im Gewebe. Konkret bedeutet das eine reduzierte Pumpleistung des Herzens und durch die Verhärtung der Arterien ein Beitrag zum altersbedingten Anstieg des systolischen Blutdrucks - beides Risikofaktoren für einen Herzinfarkt. Mangelnde Elastizität im Gefäßsystem des Gehirns erhöht unter Belastung das Risiko für Hirnblutungen deutlich. Schäden durch Glykation treten darüber hinaus in Augen und Nieren auf; beide Organe sind bei Diabetikern besonders stark betroffen. Zu viele Verbindungen zwischen den Kollagenen lassen die Haut altern.

Studien zwischen verschiedenen Spezies und mehrerer Individuen einer Spezies zeigen eine inverse Korrelation zwischen maximaler Lebensdauer und dem Glykationsgrad bestimmter Proteine (Pentosidin). Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass ein höherer Blutzuckerspiegel (auch innerhalb des Normbereichs) ein gesteigertes Sterblichkeitsrisiko - mit unterschiedlichen Auslösern - nach sich zieht. Beim Menschen scheinen die beiden veränderten Endprodukte Glucosepane (etwa zu 20 %) und K2P den größten Anteil beizusteuern.

Der Wirkstoff Alagebrium, der durch Abbau dieser Verkettungen die Leistungsfähigkeit des Herz-Kreislaufsystems verbessern sollte, zeigte in einer Vielzahl von Studien an unterschiedlichen Versuchstieren ermutigende Resultate. Durch Abbau von Alpha-Diketone konnte die Flexibilität des Gewebes und klinische Parameter wie Blutdruck und die Pumpleistung des Herzens verbessert werden. Leider konnten diese hoffnungsvollen Resultate in klinischen Studien am Menschen nicht bestätigt werden. Der Autor vermutet, dass methodische Mängel bei der Gewebeanalyse und eine andere Zusammensetzung der veränderten Endprodukte in unterschiedlich lange lebenden Spezies dafür verantwortlich sind.

Ersetzen von verlorenem Gewebe

Der menschliche Körper ist grundsätzlich in der Lage, geschädigtes Gewebe durch vorhandene adulte Stammzellen zu reparieren. Praktisch ist das Regenerationspotenzial allerdings begrenzt. Bei einem Schlaganfall konnte gezeigt werden, dass tatsächlich Stammzellen im Gehirn an die geschädigte Stelle wandern; dort sterben allerdings 80 % von ihnen innerhalb weniger Wochen ab. Die verbleibenden 20 % können nur 0,2 % des Schadens wiederherstellen. In Tiermodellen unterschiedlicher Krankheiten konnten embryonale Stammzellen das betroffene Gewebe zu einem deutlich höheren Grad erneuern. Ihr Teilungspotenzial ist signifikant größer, und sie sind in der Lage, alle Zelltypen hervorzubringen. Durch eine Regeneration des Thymus könnte die Leistungsfähigkeit des Immunsystems verbessert werden. Darüber hinaus haben Zelltherapien bei vielen altersbedingten Krankheiten wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Parkinson und Makuladegeneration gute Erfolgsaussichten.

Überflüssige Zellen

In verschiedenen Gewebearten des Körpers können Zelltypen entstehen, die zwar an sich nicht besonders gefährlich sind, aber nicht mehr optimal arbeiten oder durch übermäßiges Auftreten Prozesse negativ beeinflussen können. Zumindest belegen sie den Platz, an den normalerweise neue, gesunde Zellen treten würden.

Das Immunsystem hat zu jeder gegebenen Lebensphase ein Kontingent an Zellen, die es unterhalten kann. Darunter ist das System der angeborenen Immunität, Zellen, welche die erworbene Immunität verkörpern und Gedächtniszellen, die eine schnelle Verteidigung gegen bekannte Antigene leisten. Bei chronischen Infektionen, die das Immunsystem nur zurückdrängen, aber nicht komplett eliminieren kann wie zum Beispiel bei Herpes Simplex, Herpes Zoster, oder dem Zytomegalievirus, kommt es zu einer permanenten Aktivität des Immunapparates gegen diese Erreger. Damit wird ein gewisses Kontingent im Immunsystem für diesen permanenten Stellungskampf verbraucht, der an anderer Stelle zu Defiziten führen kann. Es wurde beobachtet, dass mit der Zeit die Effektivität der Immunzellen sinkt, die mit einer chronischen Infektion beschäftigt sind. Darüber hinaus stehen die chronisch aktivierten Zellen der regulären Arbeit für andere Aufgaben des Immunsystems im Weg.

Fettgewebe ist nicht als reiner Energiespeicher zu sehen, sondern weist Funktionen wie ein Organ auf. Fettzellen stammen von den gleichen Vorläuferzellen ab wie Makrophagen und können entzündungsfördernde Botenstoffe wie TNF-Alpha oder IL-6 freisetzen. Die Beteiligung von Übergewicht an der Entstehung von schweren Erkrankungen wie zum Beispiel Diabetes ist gut untersucht, besonders ungünstig scheint dabei die übermäßige Anlagerung von Fettgewebe um die inneren Organe zu sein. Unterschiede in der Effektivität der Insulinverwertung zwischen älteren und jüngeren Menschen werden sehr viel geringer, wenn die Probanden beider Gruppen in Bezug auf die Menge von Organen umlagerndem Fett gleich sind. Umgekehrt hatten Fettabsaugungen, die nur subkutanes Fett entfernen, keinen positiven Einfluss auf die Insulinverwertung.

Nach mehreren Teilungen neigt sich der Lebenszyklus der Zelle dem Ende zu; am Ende eliminiert sich die Zelle in der Regel selbst. In einigen Fällen funktioniert dieser Mechanismus nicht und die gealterten Zellen versuchen mit allen Mitteln, die normale Funktion aufrechtzuerhalten. Dabei produzieren sie Stoffe wie EGF, MMPs, SDF1, VEGF, die in hoher Konzentration das Krebswachstum fördern könnten.

Um diese unerwünschten Zellen auszuschalten, wird vorgeschlagen, sich moderner Verfahren zu bedienen, wie sie aus der Krebsmedizin bekannt sind. Wenn einzigartige Merkmale der auszuschaltenden Zellen gefunden werden, kann im Labor ein Arzneistoff entwickelt werden, der selektiv an diese Zellen bindet und nur dort seine Wirkung - in diesem Fall die Zerstörung der Zellen - entfaltet. Diese Verfahren sind wegen der genauen Selektion relativ arm an Nebenwirkungen und trotzdem sehr effektiv.

Wissenschaftliche Akzeptanz

Sein im Jahr 1995 erschienenes Buch „The Mitochondrial Free Radical Theory of Aging“, untersucht die Rolle der Mitochondrien im Zusammenhang mit dem Altern. Seine wissenschaftlichen Artikel erschienen in diversen Fachzeitschriften und darüber hinaus erregte er auch außerhalb wissenschaftlicher Kreise Aufmerksamkeit mit seiner These, dass unbeschränkt langes menschliches Leben in 25 Jahren potenziell zu erreichen sei. De Grey argumentiert, dass das nötige Grundlagenwissen für die Entwicklung von Therapien zur Bekämpfung des Alterns heute bereits weitgehend existiere. Gesellschaftlich etablierte Sichtweisen und mangelnde öffentliche Diskussion über dieses Thema würden die Anwendung und gezielte Forschung auf diesem Gebiet jedoch behindern. Um das Ziel zu erreichen, sei sowohl die gesellschaftliche und politische Zustimmung sowie die entsprechende Ausstattung mit Forschungsmitteln, wie beispielsweise die der AIDS-Forschung, notwendig.

Schriften (Auswahl)

• Aubrey De Grey, Michael Rae: Niemals alt!: So lässt sich das Altern umkehren. Fortschritte der Verjüngungsforschung. Transcript Verlag, April 2010, ISBN 978-3-8376-1336-0
• Aubrey De Grey: The Mitochondrial Free Radical Theory of Aging. Landes Bioscience, Oktober 1999, ISBN 978-1-57059-564-6.

Weblinks

• Webseite von Aubrey de Grey
• Offizielle SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence) Website (Deutsch)
• „Altern ist auf jeden Fall ungesund“ Süddeutsche Zeitung Interview (Deutsch)
• „Ewige Jugend aus dem Reagenzglas“ Interview mit der Heidelberger Studentenzeitung ruprecht (Deutsch)
• Aubrey de Grey, Fellow, Institute for Ethics and Emerging Technologies
• „We will be able to live to 1,000“ Interview with BBC website, outlining views
• Popular Science article
• „Wollen Sie ewig leben?“ Kritische Würdigung im Technology Review
• Artikel im Fortune Magazine
• Widerlegungsansätze bei Technology Review (englische Ausgabe)
• Videos von de Greys Vorträgen

Einzelnachweise

Personendaten
NAME	De Grey, Aubrey
ALTERNATIVNAMEN	De Grey, Aubrey David Nicholas Jasper (vollständiger Name)
KURZBESCHREIBUNG	britischer Biogerontologe und Bioinformatiker
GEBURTSDATUM	20. April 1963
GEBURTSORT	London