Chemokinrezeptor

3D-Strukturmodell des Chemokinrezeptors CXCR4 mit einem gebundenen Antagonisten

Chemokinrezeptoren sind Proteine in der Oberflächenmembran von Zellen, die an Chemokine binden. Diese Bindung aktiviert den Rezeptor und löst eine Wanderung der Zellen aus, die sich daraufhin in Richtung der höchsten Chemokinkonzentration bewegen (Chemotaxis). Die ungefähr 20 bekannten Chemokinrezeptoren gehören zu der pharmakologisch wichtigen Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Die Signaltransduktion erfolgt vor allem über heterotrimere G-Proteine der Gi-Familie. Weit verbreitet sind sie bei den Zellen des Immunsystems, die in der Regel mehrere unterschiedliche Chemokinrezeptoren tragen.

Struktur und Chemokinbindung

Wie alle G-Protein-gekoppelten Rezeptoren weisen Chemokinrezeptoren sieben Transmembranbereiche sowie je drei intrazelluläre und extrazelluläre Schleifen auf. Die Bindung des Chemokins erfolgt vermutlich in zwei Schritten [1]: Zuerst bindet der Hauptkörper des Chemokins an den extrazellulären Teil des Rezeptor, woraufhin der flexible Amino-Terminus des Chemokins seine räumliche Struktur verändert. Im zweiten Schritt bindet der Amino-Terminus an Bindungsstellen innerhalb der Transmembrandomänen des Chemokinrezeptors und löst seinerseits eine Strukturänderung aus, die sich auch auf den intrazellulären Teil des Rezeptors auswirkt. Zwischen Rezeptor und Chemokin besteht also eine Vielzahl von Bindungsstellen, und nur eine möglichst vollständige Bindung löst eine Aktivierung des Rezeptors aus.

Nomenklatur

Die Nomenklatur der Chemokinrezeptoren leitet sich aus der Familienzugehörigkeit der Bindungspartner ab.[2] Chemokine können vier unterschiedlichen Familien zugeordnet werden und jeder Rezeptor bindet ausschließlich an Mitglieder einer bestimmten Chemokinfamilie. Der Name des Rezeptors setzt sich nun zusammen aus der Kurzbezeichnung der Chemokinfamilie (CC, CXC, CX3C oder XC), einem R für Rezeptor und einer fortlaufenden Nummerierung. Er kann also beispielsweise CCR1 oder CXCR2 lauten.

Name Alternative Bezeichnungen Endogene Liganden
CCR1 CD191 CCL3, CCL5, CCL7, CCL8, CCL13, CCL14, CCL15, CCL16, CCL23
CCR2 CD192 CCL2, CCL7, CCL8, CCL13
CCR3 CD193 CCl5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL15, CCL24, CCL26
CCR4 CD194 CCL17, CCL22
CCR5 CD195 CCL3, CCL4, CCL5, CCL8, CCL14
CCR6 CCL20
CCR7 BLR2, EBI1 CCL19, CCL21
CCR8 CCL1, CCL4, CCL17
CCR9 CCL25
CCR10 CCL26, CCL27, CCL28
CXCR1 CD181, CD128a, IL-8Ra CXCL6, CXCL8
CXCR2 CD182, CD128b, IL-8Rb CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL7, CXCL8
CXCR3 CD183 CXCL9, CXCL10, CXCL11
CXCR4 CD184, Fusin, LESTR CXCL12
CXCR5 CD185, BLR1 CXCL13
CXCR6 BONZO, TYMSTR CXCL16
CXCR7 RDC1 CXCL11, CXCL12
CX3CR1 CX3CL1
XCR1 XCL1, XCL2

Pathologie

Varianten der Gene CCR2 und CCR5 sind für erbliche Immunität gegenüber Infektion mit dem HI-Virus verantwortlich. CCR5-Mutationen können außerdem zu erblichem Diabetes mellitus und zur Anfälligkeit gegenüber Infektionen mit dem Westnilvirus führen [3].

Mutationen im CXCR4-Gen sind ursächlich für das WHIM-Syndrom. Eine CXCR6-Variante, die in Afrika häufig ist, erhöht die Überlebenszeit bei Infektion mit HIV und Pneumocystis carinii-Pneumonie signifikant. Eine weitere Variante in CXCR1 schützt vor raschem Verlauf der AIDS-Krankheit. Mutationen in CX3CR1 können zu reduziertem Risiko für koronare Herzkrankheit, aber auch erhöhtem Risiko für altersbedingte Makuladegeneration (AMD) und raschem Verlauf bei AIDS führen.[4]

Literatur

  • Charles A. Janeway, Paul Travers, Mark Walport: Immunobiology. B&T; 6. Auflage (2005) ISBN 0-8153-4101-6
  • S. J. Allen et al.: Chemokine: receptor structure, interactions, and antagonism. In: Annu. Rev. Immunol. Bd. 25, 2007, S. 787-820. Abstract

Quellen

  1. E. J. Fernandez et al.: Structure, function, and inhibition of chemokines. In: Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. Bd. 42, 2002, S. 469-499. Abstract
  2. P. M. Murphy et al.: International union of pharmacology. XXII. Nomenclature for chemokine receptors. In: Pharmacol. Rev. Bd. 52, Nr. 1, 2000, S. 145-176. Abstract
  3. 609423 bei Online Mendelian Inheritance in Man, 612522 bei Online Mendelian Inheritance in Man, 610379 bei Online Mendelian Inheritance in Man
  4. 605163 bei Online Mendelian Inheritance in Man, 146929 bei Online Mendelian Inheritance in Man, 601470 bei Online Mendelian Inheritance in Man

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