Cytochrom P450

Molekülstruktur von Cytochrom P450eryF (PDB:1EGY)

Die Cytochrome P450 (CYP) sind Hämproteine mit enzymatischer Aktivität (Oxidoreduktase), die praktisch in allen Formen des Lebens vorkommen. In Tieren wurden sie in allen Organen, insbesondere in der Leber, nachgewiesen. Beim Menschen wurden 60 verschiedene CYPs gefunden. CYPs reagieren fast ausschließlich als Monooxygenasen (Ein-Sauerstoffatom-Überträger). Der wichtigste Reaktionstyp ist die Hydroxylierung nicht-aktivierter C-H-Bindungen:

$ \mathrm{R{-}H + 2e^- + 2H^+ + O_2 \longrightarrow R{-}OH + H_2O} $

Die Reduktionsäquivalente werden von durch NADH/NADPH (16 Fälle), Flavine oder Flavoproteine (26 Fälle) oder Eisen-Schwefel-Proteine wie Ferredoxin (5 Fälle) bereitgestellt.[1]

CYPs leisten einen wichtigen Beitrag bei der Verstoffwechselung wasserunlöslicher Stoffe durch Oxidation. Diese werden dadurch besser wasserlöslich und können schneller aus dem Körper ausgeschieden werden (Biotransformation). Als Substrate fungieren sowohl körpereigene als auch körperfremde Stoffe (z. B. Arzneimittel). Daneben sind CYPs an wichtigen Schritten der Synthese von Steroidhormonen, Prostaglandinen, Retinoiden und von Vitamin D3 (z. B. durch das CYP27B1) beteiligt.

Geschichte

Die Cytochrome P450 (P = Pigment) wurden in Ermangelung jeglichen Wissens über ihre Funktion nach der ungewöhnlichen Lage der Soret-Bande des Komplexes mit Kohlenmonoxid bei 450 nm benannt, die erstmals von Martin Klingenberg 1958 bei der Arbeit mit "Cytochrom b5" beobachtet wurde. Eine erste Funktion im Steroidmetabolismus konnte 1963 von Estabrook, Cooper und Rosenthal gesichert werden.[2]

Struktur

Cytochrom-P450-Enzyme sind Proteine, die üblicherweise aus ca. 500 Aminosäuren bestehen. Das aktive Zentrum des Enzyms, an dem die Katalyse stattfindet, ist ein Eisen(III)-Ion, dessen äquatoriale Koordinationsstellen durch die vier Stickstoffatome eines Protoporphyrin IX besetzt werden. Dieses Häm b ist durch die Koordination eines Cysteinatorestes in einer der beiden axialen Positionen des Eisenzentrums mit dem Proteinrückgrat verknüpft. Die zweite axiale Position wird im Ruhezustand des Enzyms durch einen schwach gebundenen Wasserliganden besetzt.

Cytochrom-P450-Enzyme sind meist Teil eines zwei- oder dreiteiligen Proteinkomplexes, die Bindungspartner sind für das Recycling des Kofaktors NADPH zuständig und werden daher NADPH-P450-Reduktasen genannt. In Eukaryoten herrschen Zweikomponentsysteme vor, mit einer NADPH-P450-Reduktase als Partner. Bei den Dreikomponentsystemen in Prokaryoten und Mitochondrien kommt noch ein Eisen-Schwefel-Protein hinzu.[3]

Typen

Eine eigene Nomenklatur stellt eine Ordnung über die zahlreichen Untertypen von Cytochrom P450 her. Die Vertreter im menschlichen Organismus sind: CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43, CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z2, CYP7A1, CYP7B1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17A1, CYP19A1, CYP20A1, CYP21A1, CYP21A2, CYP24A1, CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1, CYP27A1, CYP27B1, CYP27C1, CYP39A1, CYP46A1, CYP51A1.

Wirkungsmechanismus in Grundzügen

Der am weitesten verbreitete Vorschlag für den Reaktionszyklus des Cytochroms P450 nach Groves. Die Existenz der Eisenoxidospezies ist umstritten.
Der Katalysezyklus beginnt mit der Bindung eines Substratmoleküls in der Nähe des aktiven Zentrums. Dadurch wird der labile Wasserligand verdrängt. Nun wird das aktive Zentrum einmal reduziert und anschließend molekularer Sauerstoff an das Eisenzentrum angelagert. Nach Aufnahme eines weiteren Elektrons und zweier Protonen wird die Bindung des Disauerstoffs gespalten. Eines der Sauerstoffatome wird dabei als Wassermolekül abgegeben, das andere auf das Substrat übertragen. Abschließend wird das oxidierte Substrat durch eintretendes Wasser verdrängt und der Ruhezustand wieder hergestellt. Die Reduktionsäquivalente werden hierbei von NADPH und einem Flavoprotein (NADPH-Cytochrom-P450-Oxidoreduktase) bereitgestellt. In Dreikomponentensystemen nimmt ein weiteres Eisen-Schwefel-Protein an der Elektronenübertragung teil.[3]

Anstelle des nativen Systems $ \mathrm{O_2/NADPH} $ kann auch Wasserstoffperoxid zur Erzeugung der aktiven Spezies verwendet werden (siehe S in Abb.). Nachteilig ist dabei, dass das Enzym schnell Schaden nimmt und somit seine Aktivität verliert.

Literatur

Einzelnachweise

  1. UniProt-Suchergebnis CYP450 (Mensch) nach EC-Nummer
  2. Estabrook RW: A passion for P450s (remembrances of the early history of research on cytochrome P450). In: Drug Metab. Dispos.. 31, Nr. 12, Dezember 2003, S. 1461–73. doi:10.1124/dmd.31.12.1461. PMID 14625342.
  3. 3,0 3,1 Interpro: IPR001128:Cytochrome P450

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