Hämagglutinin (Influenzavirus A)

Das Glycoprotein Hämagglutinin (HA) ist eines der drei integralen Membranproteine des Influenzavirus A, kommt jedoch auch in anderen Viren vor. Die beiden anderen integralen Membranproteine des Influenzavirus A sind der protonenleitende Kanal M2 und das Enzym Neuraminidase (NA). Das HA macht etwa 80 Prozent des Proteins der Virushülle aus.^[1]

Der Name des Hämagglutinin rührt von der Entdeckung her, dass das Influenzavirus in der Lage ist, rote Blutzellen zu verklumpen. Dieser Vorgang heißt Hämagglutination. Der damals unbekannte Faktor, der dies bewirkte, wurde Hämagglutinin genannt.

Das HA ist für die Bindung des Influenzavirus an den Rezeptor Neuraminsäure seiner Wirtszelle verantwortlich. Darüber hinaus vermittelt das HA die Fusion der Virushülle mit der Wirtszellmembran, wodurch das Virusgenom in die Wirtszelle gelangen kann.^[1]

Rezeptoren für Hämagglutinine (Antirezeptor) sind große, sialinsäuretragende Zelloberflächen-Glykoproteine. Auf den Virenpartikeln befinden sich ebenfalls Neuraminidasen, Enzyme, die Sialinsäurereste in der frühen Entwicklung des Viruspartikels von der Wirtszellmembran entfernen. Diese Abspaltung aller Sialinsäurereste spielt eine entscheidende Rolle innerhalb des Vermehrungszykluses eines Influenza-Virus, da das neuentstandende Viruspartikel sonst mittels seines Hämagglutinins seine ursprüngliche Wirtszelle infizieren würde, was die Verbreitung des Virus verhindern würde.

Aufbau des HA

Das HA ist ein Trimer aus drei identischen Einheiten. Jede Einheit besteht wiederum aus zwei Untereinheiten: dem HA1 und dem HA2. Beide Untereinheiten sind durch eine Disulfidbrücke miteinander verbunden. Die Untereinheiten HA1 und HA2 gehen aus dem Vorgängerprotein HA0 hervor. Dazu muss das HA0 von einer Protease in HA1 und HA2 gespalten werden.

Aufbau der Ektodomäne des HA: Die Röntgenkristallstruktur der Ektodomäne des Hämagglutinins ist in a) dargestellt. Die drei Monomere sind blau, grün und rot abgebildet. In b) ist ein Monomer dargestellt. Es besteht aus den Untereinheiten HA1 (blau) und HA2 (grün). Im Cartoon des Monomers in c) ist die HA1-Untereinheit blau, die HA2-Untereinheit grün und rot dargestellt. Der rote Abschnitt der HA2-Untereinheit stellt das sogenannte Fusionspeptid dar. Die HA1 und die HA2-Untereinheit werden über eine Disulfidbrücke miteinander verknüpft, die im Cartoon gelb dargestellt ist. Der Abschnitt der HA2-Untereinheit, der die beiden großen α-Helices (als Rechtecke dargestellt) miteinander verknüpft, wird als Loop-Region bezeichnet.

HA1

Das HA1 besteht größtenteils aus einer globulären Domäne, d.h. sie bildet einen großen Kopf, wobei dieser durch (Anzahl) Disulfidbrücken stabilisiert wird. Dieser Kopf enthält die Bindungsstelle für die Neuraminsäure. Die wichtigsten Bindungsstellen (Antigene) für die Antikörper des Immunsystems befinden sich ebenfalls auf dem globulären Kopf des HA1. Durch den Selektionsdruck ist das HA1 daher einer schnellen Evolution unterworfen.

Das HA1 ist verantwortlich für die Konformationsänderung des HA, welche die Fusion der Virushülle mit der Wirtsmembran auslösen kann. Dazu müssen sich HA1 und HA2 trennen. Das geschieht, wenn der pH-Wert dem Virus anzeigt, dass sich die Gelegenheit ergeben hat, einen Wirt zu infizieren. Ein Absinken des pH-Wert bewirkt durch Protonierung der HA1 Untereinheiten eine positive Aufladung. Dadurch stoßen sich die HA1-Untereinheiten gegenseitig ab, lösen sich dabei vom HA2 und aktivieren dieses dabei. Das HA2 löst dann die Fusion der Membranen aus. Das HA2 kann aber nur einmal aktiviert werden, danach ist es inaktiv und das Virus verliert seine Infektionsfähigkeit .

HA2

Das HA2 ist größtenteils alphahelikal aufgebaut und enthält eine große Loopregion. Das HA2 enthält außerdem die Transmembrandomäne und das sogenannte Fusionspeptid. Das Fusionspeptid wird durch die Spaltung des HA1 freigesetzt.

Das HA2 ist für die Fusion der Virushülle mit der Wirtsmembran verantwortlich. Um die Fusion auszulösen, müssen sich die globulären Köpfe des HA1 vom HA2 trennen. Dadurch kann das HA2 seine Konformation ändern, so dass es sich entfaltet und das Fusionspeptid in die Wirtsmembran eintauchen kann. Das Fusionspeptid wirkt wie ein Anker oder Enterhaken. Dadurch ist das Virus direkt mit der Wirtsmembran verbunden.

Das HA2 wird durch die Entfaltung einseitig verlängert. Untere Bereiche werden jedoch gleichzeitig "eingerollt", so dass sich netto keine Vergrößerung des Proteins ergibt. In weiteren Schritten klappt das HA um und zieht so das Virus an die Wirtsmembran heran und löst die Fusion beider Membranen aus.

Für die Konformationsänderung des HA2 spielt der pH-Wert ebenfalls eine Rolle: das ohnehin hydrophobe Fusionspeptid wird bei niedrigem pH durch Änderung der Konformation noch hydrophober. Auch das "Zusammenrollen" des unteren Teiles des HA2 ist ebenfalls vom niedrigen pH abhängig.

Bedeutung des HA für die Vermehrung des Viruspartikels

Das Viruspartikel bindet über den Neuraminsäurerezeptor des HA1 an einen Neuraminsäurerest seiner Wirtszelle. Die Neuraminsäure kommt als Bestandteil der Glykokalyx bei so gut wie allen Zellen des Wirtsorganismuses vor. Deswegen kann Influenza A auch alle diese Zellen befallen, sofern diese Zellen das Viruspartikel auch über die Endocytose aufnehmen. Das Endosom entwickelt sich zum Lysosom und wird dabei angesäuert. Unterschreitet der pH-Wert einen Wert von 6,0 bis 5,0, so wird eine Konformationsumwandlung des HA ausgelöst, die die Fusion von Virus- und Endosommembran zur Folge hat. Dadurch gelangt das Virusgenom in die Wirtszelle. Allerdings genügt dieser Vorgang nicht allein, um die Zelle zu infizieren. Dazu ist ebenfalls das Membranprotein M2 notwendig.

Obwohl das Viruspartikel wegen des HA sehr viele Zelltypen infizieren kann, so können nicht alle Zelltypen infektiöse Viruspartikel produzieren. Um ein infektiöses Viruspartikel zu erzeugen, muss das HA0 durch eine extrazelluläre Protease der Wirtszelle in das aktive HA umgewandelt werden. Ohne diese Aktivierung kann die Virushülle nicht mit der Membran des Lysosoms des Wirtes fusionieren: das Partikel ist nicht infektiös und wird im Lysosom abgebaut. Durch diesen Mechanismus wird festgelegt, welche Zelltypen (und damit welches Gewebe) für die Vermehrung infektiöser Viren in Frage kommen.

Bedeutung des HA für die Gefährlichkeit eines Influenzastammes

Die Aktivierung des HA0 durch die extrazelluläre Protease bestimmt, in welchem Gewebe des Körpers des Wirtes aktive Viruspartikel entstehen können und in welchem nicht. Normalerweise beschränkt sich auf diese Weise eine Infektion mit Influenza beim Menschen auf den oberen Respirationstrakt.

Aggressive Stämme können von verschiedenen Proteasen aktiviert werden. Sie besitzen zwei statt einer Schnittstelle und können so auch in anderen Geweben aktive Viruspartikel erzeugen und die Gewebe durch die Infektion schädigen.

Hochaggressive Stämme besitzen sogar drei Schnittstellen und werden dadurch von praktisch jeder Protease aktiviert. Deswegen können sie sich im gesamten Körper vermehren.

Gefährlich ist hier eine Koinfektion mit Bakterien im Lungenbereich, da die Bakterien Proteasen ausscheiden, so dass die Viren die Lunge befallen können.

Literatur

Milton J. Schlesinger und Sandra Schlesinger: Domains of Virus Glycoproteins. II. Influenza Virus Hemagglutinin. In: Karl Maramorosch, Kenneth M. Smith, Frederick A. Murphy, Max A. Lauffer, Aaron J. Shatkin (Hrsg.): Advances in Virus Research. Band 33. Academic Press, 2007, ISBN 0-12-039833-8, S. 2 ff. Fehler in Vorlage:Literatur – *** Parameterkonflikt: Unbekannte Parameter: 1 *** Parameterformat: Pipe '|' zu viel

Einzelnachweise

Weblinks

• Jennifer McDowall/Interpro: Protein Of The Month: Bird flu - Haemagglutinin. (engl.)
• Hämagglutinin-Hemmer als neue Wirkstoffklasse bei Vogelgrippe