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BRCA2

(Weitergeleitet von Protein BRCA2)
BRCA2

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Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 3418 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Name BRCA2
Externe IDs OMIM: 600185 UniProt: P51587
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Eukaryoten[1]
Bändermodell des Komplexes aus RAD51 (Aminosäuren 97-339) und der vierten BRCA2-Domäne (Aminosäuren 1517–1551), nach PDB 1N0W.

BRCA2 ist ein Protein in den Zellkernen der meisten Eukaryoten, das als Untereinheit mehrerer Proteinkomplexe eine Schlüsselrolle bei der DNA-Reparatur und der homologen Rekombination einnimmt. Beim Menschen wird BRCA2 hauptsächlich in Brust- und Thymusdrüse, sowie in der Lunge, den Eierstöcken und der Milz produziert. Homozygote Mutationen im BRCA2-Gen sind für erhöhtes Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brust- und Eierstockkrebs verantwortlich. Das Gen wird daher zur (veralteten) Klasse der Tumorsuppressorgene gezählt.[2]

Name

BRCA2 ist eine Abkürzung für den englischsprachigen Ausdruck BReast CAncer 2, early-onset (deutsch: Brustkrebs 2, frühe Manifestation), in einigen Publikationen wird das Gen auch als Brustkrebsgen 2 bezeichnet.

Genlokalisation

Das BRCA2-Gen liegt auf dem langen Arm (q-Arm) von Chromosom 13, Genlocus 12.3. Es reicht von Basenpaar 31.787.616 bis Basenpaar 31.871.804, das heißt, es umfasst 84.193 Basenpaare. Das daraus codierte Protein besteht aus 3418 Aminosäuren und hat eine molare Masse von 384.225 Da.

Biologische Funktion

Das BRCA2-Protein bindet an RAD51 und PALB2. Der Komplex mit RAD51 bindet mit Hilfe von PALB2 an DNA-Doppelstrangbrüche und leitet die DNA-Reparatur ein. BRCA2 wird für die Bildung der RAD51-Nukleofilamente benötigt, indem es RPA vom resezierten DNA-Abschnitt entfernt und durch Rad51 ersetzt. BRCA2 wird auch zur Reparatur von Strangbrüchen bei der meiotischen und der mitotischen Zellteilung benötigt. BRCA2 ist daher essenziell für die genetische Stabilität einer eukaryotischen Zelle.[3]

Ein vollständiger Funktionsverlust beider BRCA2-Gene in den Keimzellen führt zum Tod im frühen Embryonalstadium. Bei Mutationen mit einer geringen Rest-Aktivität kommt es zu einer Fanconi-Anämie Gruppe D Typ 1 mit einer chromosomalen Instabilität (Chromosomenbruchsyndrom) und oftmals mit Entwicklungsstörungen wie Mikrocephalie, Kleinwuchs, Knochenfehlbildungen, anormalen Hautpigmentierungen (besonders Café-au-lait-Flecken), frühzeitigem Knochenmarkversagen (Myelosuppression) sowie einem hohen Risiko für solide Tumoren und Akute myeloische Leukämie. Wenige Kinder erleben das Erwachsenwerden.[4]

Darüber hinaus spielt BRCA2 eine Rolle bei der Oogenese, der Entwicklung der Eierstöcke. Da auch bei der Meiose Doppelstrangbrüche zu reparieren sind, was bei teilweisem Verlust der BRCA2-Funktion gehemmt ist, finden sich in Tiermodellen und bei Mutationen mit reduzierter BRCA2-Funktion vermindert Oozyten und eine frühzeitige Depletion der Eierstöcke, bis hin zu einem Fehlen von Eierstöcken und einer Sterilität. Bei Männern werden ebenfalls genitale Fehlbildungen, eine Gonadenhypoplasie sowie Sterilität beschrieben.[4]

Risiko und Erkennung

Frauen und Männer mit einer Keimbahnmutation in BRCA2 haben ein erhöhtes Risiko, an Brust- oder Eierstockkrebs, aber auch an anderen Krebsarten zu erkranken.[5]

Mit Hilfe einer DNA-Analyse kann festgestellt werden, ob ein Patient eine mutierte Form des BRCA2-Gens hat. Für Frauen und Männer mit familiärer Belastung für Brust- und Eierstockkrebs übernehmen die gesetzlichen Krankenkassen die Kosten für Beratung, Gentest und Früherkennungsprogramm. Als sinnvoll wird die Durchführung des Tests angesehen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

  • mindestens zwei Personen in der Familie sind oder waren an Brustkrebs erkrankt, davon mindestens eine vor dem 51. Lebensjahr
  • drei Personen mit Brustkrebs in der Familie (unabhängig vom Erkrankungsalter)
  • eine Erkrankung in der Familie mit einseitigem Brustkrebs und einem Erkrankungsalter vor dem 36. Lebensjahr
  • ein Fall von beidseitigem Brustkrebs in der Familie, wobei die erste Erkrankung im Alter von 50 Jahren oder früher aufgetreten ist
  • ein Fall von Eierstockkrebs in der Familie, wenn die Erkrankung vor dem 41. Lebensjahr aufgetreten ist
  • ein Fall in der Familie mit Brust- und Eierstockkrebs
  • ein Mammakarzinom bei einem Mann
  • zwei oder mehr Fälle von Eierstockkrebs in der Familie.[6]

Vor und nach Durchführung des Gentests sind intensive Gespräche mit den Patienten von großer Wichtigkeit.[7][8]

Entdeckung

Das BRCA2-Gen wurde 1994 von Michael Stratton und Richard Wooster am Institute of Cancer Research der Universität London entdeckt.[9][10]

Prävention

Siehe auch

  • Patientenorganisation BRCA-Netzwerk

Literatur

  • E. Honrado u. a.: Pathology and gene expression of hereditary breast tumors associated with BRCA1, BRCA2 and CHEK2 gene mutations. In: Oncogene, 25/2006, S. 5837–45. PMID 16998498
  • S. M. Domchek, B. L. Weber: Clinical management of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. In: Oncogene, 25/2006, S. 5825–31. PMID 16998496
  • T. Hay, A. R. Clarke: DNA damage hypersensitivity in cells lacking BRCA2: a review of in vitro and in vivo data. In: Biochem Soc Trans, 33/2005, S. 715–7. PMID 16042582
  • A. Tutt, A. Ashworth: The relationship between the roles of BRCA genes in DNA repair and cancer predisposition. In: Trends Mol Med, 8/2002, S. 571–6. PMID 12470990
  • D. C. Daniel: Highlight: BRCA1 and BRCA2 proteins in breast cancer. In: Microsc Res Tech, 59/2002, S. 68–83. PMID 12242698
  • B. J. Orelli, D. K. Bishop: BRCA2 and homologous recombination. In: Breast Cancer Res, 3/2001, S. 294–8. PMID 11597317
  • A. R. Venkitaraman: Chromosome stability, DNA recombination and the BRCA2 tumour suppressor. In: Curr Opin Cell Biol, 13/2001, S. 338–43. PMID 11343905

Weblinks

Einzelnachweise

  1. ↑ UniProt Suchergebnis mit PS50138 Match nach Taxonomie
  2. ↑ UniProt P51587
  3. ↑ Thorslund T, West SC: BRCA2: a universal recombinase regulator. In: Oncogene. 26. Jahrgang, Nr. 56, Dezember 2007, S. 7720–30, doi:10.1038/sj.onc.1210870, PMID 18066084.
  4. ↑ 4,0 4,1 Ariella Weinberg-Shukron, Mariana Rachmiel, Paul Renbaum, Suleyman Gulsuner, Tom Walsh, Orit Lobel, Amatzia Dreifuss, Avital Ben-Moshe, Sharon Zeligson, Reeval Segel, Tikva Shore, Rachel Kalifa, Michal Goldberg, Mary-Claire King, Offer Gerlitz, Ephrat Levy-Lahad, David Zangen et al.: Essential Role of BRCA2 in Ovarian Development and Function. New England Journal of Medicine 2018, Band 379, Ausgabe 11 vom 13. September 2018, Seiten 1042-1049, DOI: 10.1056/NEJMoa1800024
  5. ↑ Ute Hamann: Brustkrebs – sind es die Gene oder die Umwelt? GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit, Neuherberg 2003, DNB 970082770, urn:nbn:de:101:1-200911022939.
  6. ↑ K. Ullrich: BRCA1/2-Testung: Kriterien wurden modifiziert. In: Medical Tribune. Nr. 2, April 2008, S. 7.
  7. ↑ H. Keßler: Brustkrebs: Früherkennung durch Gentest – Erlösung oder Schicksalsschlag: wie ein Gentest das Leben von Frauen verändert. In: Die Zeit, Nr. 12/1996
  8. ↑ Beckmann MW, Hochrisikofamilien mit Mamma- und Ovarialkarzinomen: Möglichkeiten der Beratung, genetischen Analyse und Früherkennung, in Deutsches Ärzteblatt, 94/1997, S. A161–167.
  9. ↑ M. R. Stratton u. a.: Familial male breast cancer is not linked to the BRCA1 locus on chromosome 17q. In: Nat Genet., 7/1994, S. 103–7. PMID 8075631
  10. ↑ M. R. Stratton, R. Wooster: Hereditary predisposition to breast cancer. In: Curr Opin Genet Dev, 6/1996, S. 93–7. PMID 8791478
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