Vitamin-D-bindendes Protein

Vitamin-D-bindendes Protein
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Vorhandene Strukturdaten: s. UniProt
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	458 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Name	GC
Externe IDs	OMIM: 139200 UniProt: P02774
Vorkommen
Homologie-Familie	VDBP
Übergeordnetes Taxon	Euteleostomi

Das Vitamin-D-bindende Protein (DBP) (auch: Gruppenspezifische Komponente, Gen-Name: GC) das in Wirbeltieren Vitamin-D-Metabolite bindet und so hauptsächlich ihren Transport im Blutstrom vermittelt. Man findet es beim Menschen auch im cerebrospinalen Liquor, in Aszitesflüssigkeit und auf der Oberfläche einiger Zelltypen. Neben seinen Vitamin-D-bindenden Eigenschaften bindet es auch Aktin und spielt eine Rolle in der Chemotaxis. DBP gehört zu der Familie der Albumine und ist ein Glykoprotein.

Allgemeine Funktion

Das wichtigste Trägerprotein für Vitamin D₃ und seine Intermediate ist das Vitamin-D-bindende Protein (DBP), welches Vitamin-D-Metabolite mit hoher Affinität in folgender Reihenfolge bindet: 25(OH)D₃ = 24,25(OH)₂D₃ > 1,25(OH)₂D₃ > D₃. Die Plasmaspiegel von Vitamin-D-bindendem Protein sind 20-mal höher als die Gesamtmenge der Vitamin-D-Metaboliten von denen im Blut > 99 % proteingebunden sind (zumeist an VDBP, in geringer Menge auch an Albumin und andere Lipoproteine). Das Vitamin-D-bindende Protein hat unter normalen Bedingungen eine maximale Bindungskapazität für Vitamin-D-Metabolite von ca. 1900 ng/ml ^[1]. Da nur der geringe freie Anteil der Vitamin-D-Metaboliten verstoffwechselt werden kann oder hormonelle Wirkungen entfaltet, hat DBP eine wesentliche Pufferfunktion gegen Schwankungen der tiefgreifenden Vitamin-D-Wirkungen in verschiedenen Geweben. Ausgenommen hiervon ist die Niere.^[2].

Klinische Studien und Tiermodelle haben gezeigt, dass DBP ein wichtiger Faktor bei der Entfernung von Aktin aus dem Blutplasma ist, das während Nekrosen oder Verletzungen frei wird. Außerdem ist es an der körperlichen Antwort auf Verletzungen als Makrophagen-aktivierender Faktor, durch chemotaktische Aktivität von Neutrophilen und durch Verstärkung C5a-vermittelter Signale beteiligt.^[3]^[4]

Varianten von DBP sind assoziiert mit erhöhtem Vitamin D-Bedarf bei Dialyse-Patienten. Die Anwesenheit der Isoform GC2 des Proteins stellt möglicherweise einen Risikofaktor für familiäre amyotrophe Lateralsklerose (FALS) dar. Dieselbe Variante verringerte in einer anderen Studie, das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken.^[5]^[6]^[7]

Regulation des VDBP-Plasmaspiegels

Der Blutspiegel von Vitamin-D-bindendem Protein ist nicht durch Vitamin-D-Metabolite selber reguliert. Er vermindert sich vielmehr bei Leberkrankheiten, Mangelernährung (verminderte Bildung) und bei nephrotischem Syndrom (vermehrte Ausscheidung in der Niere), er erhöht sich bei Schwangerschaft und Östrogentherapie. Die Konzentration von freiem 1,25(OH)₂D₃ (Calcitriol) bleibt jedoch gleich, wenn sich der DBP-Spiegel ändert (eines von vielen Beispielen für die vielschichtige und strenge Selbstregulation im Vitamin-D-Stoffwechsel).^[2]^[8]

VDBP in der Niere

In der Niere wird VDBP glomerulär filtriert. Im Bürstensaum der proximalen Tubuluszellen befindet sich ein Komplex von Proteinen (ein Teil davon ist der DBP-bindende Rezeptor Megalin), der die rückresorbierende Endozytose von VDBP aus dem Primärharn zusammen mit den daran gebundenen Vitamin-D-Metaboliten ermöglicht. Ein VDBP-unabhängiger Transport von 25(OH)D₃ in die Nierenzelle muss aber auch möglich sein, da Mäuse, die kein VDBP bilden können, keine Rachitis bekommen, im Gegensatz zu Mäusen, die über kein Megalin verfügen und ihre Vitamin-D-Metaboliten daher über den Urin verlieren ^[2]. In der Tubuluszelle der Niere wird VDBP abgebaut, die daran gebundenen Vitamin-D- Metaboliten werden zur weiteren - vielfältig regulierten - Verstoffwechselung frei.

Genetik

Das Vorläuferprotein wird auf dem Chromosomenabschnitt 4q12-q13 kodiert, enthält 474 Aminosäuren und hat eine Molekülmasse von ca. 55 kDa. Es existieren über 80 Varianten des menschlichen VDBP.

Einzelnachweise

↑ Vieth R: Simple method for determining specific binding capacity of vitamin D-binding protein and its use to calculate the concentration of "free" 1,25-dihydroxyvitamin D. In: Clin. Chem. 40. Jahrgang, Nr. 3, März 1994, S. 435–41, PMID 7510592 (clinchem.org).
↑ ^2,0 ^2,1 ^2,2 Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E: Vitamin D. In: Am. J. Physiol. Renal Physiol. 289. Jahrgang, Nr. 1, Juli 2005, S. F8–28, doi:10.1152/ajprenal.00336.2004, PMID 15951480.
↑ Gressner O, Meier U, Hillebrandt S, et al: Gc-globulin concentrations and C5 haplotype-tagging polymorphisms contribute to variations in serum activity of complement factor C5. In: Clin. Biochem. 40. Jahrgang, Nr. 11, Juli 2007, S. 771–5, doi:10.1016/j.clinbiochem.2007.02.001, PMID 17428459.
↑ Meier U, Gressner O, Lammert F, Gressner AM: Gc-globulin: roles in response to injury. In: Clin. Chem. 52. Jahrgang, Nr. 7, Juli 2006, S. 1247–53, doi:10.1373/clinchem.2005.065680, PMID 16709624.
↑ Speeckaert MM, Glorieux GL, Vanholder R, et al: Vitamin D binding protein and the need for vitamin D in hemodialysis patients. In: J Ren Nutr. 18. Jahrgang, Nr. 5, September 2008, S. 400–7, doi:10.1053/j.jrn.2008.04.013, PMID 18721734.
↑ Palma AS, De Carvalho M, Grammel N, et al: Proteomic analysis of plasma from Portuguese patients with familial amyotrophic lateral sclerosis. In: Amyotroph Lateral Scler. 9. Jahrgang, Nr. 6, Dezember 2008, S. 339–49, doi:10.1080/17482960801934239, PMID 18608108.
↑ Abbas S, Linseisen J, Slanger T, et al: The Gc2 allele of the vitamin D binding protein is associated with a decreased postmenopausal breast cancer risk, independent of the vitamin D status. In: Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 17. Jahrgang, Nr. 6, Juni 2008, S. 1339–43, doi:10.1158/1055-9965.EPI-08-0162, PMID 18559548.
↑ Zella LA, Shevde NK, Hollis BW, Cooke NE, Pike JW: Vitamin D-binding protein influences total circulating levels of 1,25-dihydroxyvitamin D3 but does not directly modulate the bioactive levels of the hormone in vivo. In: Endocrinology. 149. Jahrgang, Nr. 7, Juli 2008, S. 3656–67, doi:10.1210/en.2008-0042, PMID 18372326.

Weblinks

Jassal/D'Eustachio/reactome.org: Calcidiol binds to DBP in the bloodstream and is delivered to the kidney

[Vieth2001-1] Vieth R: Simple method for determining specific binding capacity of vitamin D-binding protein and its use to calculate the concentration of "free" 1,25-dihydroxyvitamin D. In: Clin. Chem. 40. Jahrgang, Nr. 3, März 1994, S. 435–41, PMID 7510592 (clinchem.org).

[Dusso-2] 2,0 ^2,1 ^2,2 Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E: Vitamin D. In: Am. J. Physiol. Renal Physiol. 289. Jahrgang, Nr. 1, Juli 2005, S. F8–28, doi:10.1152/ajprenal.00336.2004, PMID 15951480.

[3] Gressner O, Meier U, Hillebrandt S, et al: Gc-globulin concentrations and C5 haplotype-tagging polymorphisms contribute to variations in serum activity of complement factor C5. In: Clin. Biochem. 40. Jahrgang, Nr. 11, Juli 2007, S. 771–5, doi:10.1016/j.clinbiochem.2007.02.001, PMID 17428459.

[4] Meier U, Gressner O, Lammert F, Gressner AM: Gc-globulin: roles in response to injury. In: Clin. Chem. 52. Jahrgang, Nr. 7, Juli 2006, S. 1247–53, doi:10.1373/clinchem.2005.065680, PMID 16709624.

[5] Speeckaert MM, Glorieux GL, Vanholder R, et al: Vitamin D binding protein and the need for vitamin D in hemodialysis patients. In: J Ren Nutr. 18. Jahrgang, Nr. 5, September 2008, S. 400–7, doi:10.1053/j.jrn.2008.04.013, PMID 18721734.

[6] Palma AS, De Carvalho M, Grammel N, et al: Proteomic analysis of plasma from Portuguese patients with familial amyotrophic lateral sclerosis. In: Amyotroph Lateral Scler. 9. Jahrgang, Nr. 6, Dezember 2008, S. 339–49, doi:10.1080/17482960801934239, PMID 18608108.

[7] Abbas S, Linseisen J, Slanger T, et al: The Gc2 allele of the vitamin D binding protein is associated with a decreased postmenopausal breast cancer risk, independent of the vitamin D status. In: Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 17. Jahrgang, Nr. 6, Juni 2008, S. 1339–43, doi:10.1158/1055-9965.EPI-08-0162, PMID 18559548.

[8] Zella LA, Shevde NK, Hollis BW, Cooke NE, Pike JW: Vitamin D-binding protein influences total circulating levels of 1,25-dihydroxyvitamin D3 but does not directly modulate the bioactive levels of the hormone in vivo. In: Endocrinology. 149. Jahrgang, Nr. 7, Juli 2008, S. 3656–67, doi:10.1210/en.2008-0042, PMID 18372326.

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