Blinatumomab

Blinatumomab
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Masse/Länge Primärstruktur	54,1 kDa
Bezeichner
Externe IDs	CAS-Nummer: 853426-35-4

Blinatumomab (MT 103) ist ein in der Entwicklung befindlicher künstlicher bispezifischer Antikörper, der gleichzeitig gegen den CD3-Rezeptor der T-Zellen und gegen das Oberflächenprotein CD19 der B-Zellen gerichtet ist. Er ist der erste sogenannte BiTE-Antikörper, der in klinischen Studien getestet wurde. Blinatumomab wurde von dem Biotechnologie-Unternehmen Micromet entwickelt und soll als biopharmazeutischer Arzneistoff in der Krebsmedizin (Onkologie) zur Krebsimmuntherapie eingesetzt werden.

Pharmakologie

Pharmakodynamik (Wirkweise)

Bispezifische Bindung von Blinatumomab an eine T-Zelle und an eine B-Zell-Tumorzelle

Blinatumomab ist ein BiTE-Antikörper und besteht aus zwei Antigen-erkennenden scFv-Fragmenten, die über eine Pepdidbrücke miteinander verbunden sind. Eines der zwei scFv-Fragmente bindet spezifisch an den CD3-Rezeptor der T-Zellen. Das zweite scFv-Fragment ist gegen das Antigen CD19 gerichtet, das auf allen B-Zellen exprimiert wird. Im Falle einer B-Zell-Neoplasie werden somit die Tumorzellen durch CD19 erkannt. Durch die Bindung an die Zielproteine CD3 und CD19 führen diese BiTE-Antikörper zu einer Kopplung der malignen B-Zelle an eine T-Zelle. Die T-Zelle wird auf diese Weise aktiviert und beginnt zytotoxische Proteine, wie das porenbildende Protein Perforin und Granzyme, welche den programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen, zu produzieren und freizusetzen. Als Folge wird die maligne B-Zelle zerstört. Die T-Zell-vermittelte Erkennung und Zerstörung maligner B-Zellen unter Verwendung von BiTE-Antikörpern ist unabhängig von der Beteiligung des Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC). Somit kann ein möglicher Tumor-Resistenzmechanismus, die verringerte Expression von MHC-Proteinen im Tumorgewebe, umgangen werden.^[1]

Erste Ergebnisse aus klinischen Studien der Phasen I und II deuten auf eine Übertragbarkeit der experimentell-pharmakologischen Eigenschaften auf einen Anti-Tumor-Effekt von Blinatumomab im Menschen.^[1] Dieser BiTE-Antikörper zeigte in einer klinischen Studie der Phase II eine Anti-Tumor-Wirkung bei der akuten lymphatischen Leukämie.^[2] ^[3] Ein teilweiser Tumorrückgang konnte auch bei Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom beobachtet werden.^[4] Ein Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit mittels klinischer Studien der Phase III und eine arzneimittelrechtliche Zulassung steht noch aus.

Einzelnachweise

↑ ^1,0 ^1,1 Baeuerle PA, Reinhardt C: Bispecific T-cell engaging antibodies for cancer therapy. In: Cancer Res. 69. Jahrgang, Nr. 12, Juni 2009, S. 4941–4, doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-0547, PMID 19509221.
↑ Topp M, Goekbuget N, Kufer P, et al.: Treatment with anti-CD19 BiTE antibody blinatumomab (MT103/MEDI-538) is able to eliminate minimal residual disease (MRD) in patients with B-precursor acute lmphoblastic leukemia (ALL): First results of ongoing phase 2 study [ASH Annual Meeting Abstract]. In: Blood. 112. Jahrgang, 2008, S. 1926.
↑ Topp MS, Kufer P, Gökbuget N, et al.: Targeted therapy with the T-cell-engaging antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival. In: J Clin Oncol. 29. Jahrgang, 2011, S. 2493.
↑ Bargou R, Leo E, Zugmaier G, et al.: Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody. In: Science. 321. Jahrgang, Nr. 5891, August 2008, S. 974–7, doi:10.1126/science.1158545, PMID 18703743.

[pmid19509221-1] 1,0 ^1,1 Baeuerle PA, Reinhardt C: Bispecific T-cell engaging antibodies for cancer therapy. In: Cancer Res. 69. Jahrgang, Nr. 12, Juni 2009, S. 4941–4, doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-0547, PMID 19509221.

[2] Topp M, Goekbuget N, Kufer P, et al.: Treatment with anti-CD19 BiTE antibody blinatumomab (MT103/MEDI-538) is able to eliminate minimal residual disease (MRD) in patients with B-precursor acute lmphoblastic leukemia (ALL): First results of ongoing phase 2 study [ASH Annual Meeting Abstract]. In: Blood. 112. Jahrgang, 2008, S. 1926.

[3] Topp MS, Kufer P, Gökbuget N, et al.: Targeted therapy with the T-cell-engaging antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival. In: J Clin Oncol. 29. Jahrgang, 2011, S. 2493.

[pmid18703743-4] Bargou R, Leo E, Zugmaier G, et al.: Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody. In: Science. 321. Jahrgang, Nr. 5891, August 2008, S. 974–7, doi:10.1126/science.1158545, PMID 18703743.

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