Onkolytische Viren

Onkolytische Viren sind Viren, die Tumorzellen infizieren und lysieren, eine Immunantwort erzeugen oder Toxine und Tumorsuppressorgene in Tumorzellen einführen. Sie werden experimentell im Rahmen einer onkolytischen Virotherapie (englisch: oncolytic cancer virotherapy) zur Therapie von Krebserkrankungen eingesetzt.

Ein Beispiel für ein natürlich vorkommendes onkolytisches Virus ist das Seneca-Valley-Virus. Die meisten onkolytischen Viren werden gentechnisch erzeugt und an ihre Wirtszellen sowie eventuell mit toxischen, Angiogenese-hemmenden, immunogenen, immunmodulatorischen oder Tumorsuppressor-Transgenen angepasst.

Onkolytische Viren sollen sich möglichst spezifisch nur in Tumorzellen vermehren und dadurch den Tumor zerstören (Onkolyse). Der Ansatz basiert auf der Hypothese, dass onkolytische Viren gezielt Tumoren infizieren, gleichzeitig auch eine spezifische Immunantwort induzieren und keine schweren Nebenwirkungen hervorrufen können. Das Ziel dabei ist, eine systemische Anwendung zu erreichen, bei der auch Tumormetastasen im ganzen Körper infiziert werden können.[1]

Ziele der gentechnischen Modifikation sind daher eine Verbesserung der Spezifität, Effektivität oder Langzeitwirkung, die Expression eines Transgens oder die Vermeidung einer Immunsuppression oder einer Überreaktionen im Immunsystem.

Weiterhin könnten sie eine therapeutische Alternative bei Tumoren bieten, die nicht operativ entfernt werden können oder eine Resistenz gegen Chemo- oder Strahlentherapie entwickelt haben. Ebenso könnten möglicherweise Synergien durch die kombinierte Behandlung mit onkolytischen HSV und Standardbehandlungen wie Chemotherapie erzielt werden.

Geschichte

Der Zusammenhang zwischen einer Virusinfektion und einer Tumorregression wurde ab 1904 beschrieben, bei Zervixkarzinomen, Burkitt-Lymphomen und Hodgkin-Lymphomen.[2] Ab der Mitte des 20. Jahrhunderts wurden auch Immunisierungsversuche gegen Tumore durchgeführt.[2][3] In den sechziger Jahren wurden erste Erfolge mit Polioviren an HeLa-Zellen tragenden Meerschweinchen erzielt.[4] Auch das Adenovirus,[2] Coxsackie-Virus[5] und einige Andere wurden untersucht.[3]

Unerwünschte Nebenwirkungen waren schwere Infektionsverläufe mit erhöhter Morbidität und Mortalität sowie eine Immunreaktion gegen das Virus im Sinne einer Vektor-Immunität, die – obwohl symptomfrei – zu einem vorzeitigen Abbau der onkolytischen Viren führte, bevor ihre Zielzellen erreicht wurden.[4] Die erzeugte Onkolyse war weder vollständig noch andauernd.[2] Aufgrund mangelnden Erfolgs und fehlender gentechnischer Methoden wurden die Virotherapie in den folgenden Jahren weitestgehend eingestellt.[2]

Zurzeit werden verschiedene Viren bzw. daraus abgeleitete virale Vektoren in klinischen Studien untersucht, darunter Adenoviren,[6] Herpes-simplex-Viren (oHSV),[6] Reoviren,[6] Parvovirus B19,[6] Pockenviren,[6] das Masernvirus,[6] das Sendaivirus,[6] das Newcastle-Disease-Virus,[7] Picornaviren[7] und das Seneca-Valley-Virus-001.[7] Im Gegensatz zu viralen Vektoren für die Gentherapie oder zur Verwendung als Impfstoffe ist jedoch eine Vermehrung von onkolytischen Viren im Wirt oftmals erwünscht (Replikationskompetenz).[8]

Klinische Phasen

Das weltweit erste zugelassene onkolytische Virus ist das H101-Virus von Shanghai Sunway Biotech, das 2005 in China zugelassen wurde.[9][10] Bei diesem Virus, und auch dem ähnlichen Onyx-15-Virus, wurden virale Gene entfernt, die mit p53 interagieren.[10] Diese Viren infizieren zwar nicht nur Tumorzellen, töten aber bevorzugt Tumorzellen.[10] Während langfristige Überlebensraten der Patienten unbekannt sind, ist die kurzzeitige Ansprechrate bei Behandlung mit H101 und Chemotherapie doppelt so hoch im Vergleich zu einer Behandlung nur mit Chemotherapie.[10] Die Ansprechrate steigt, wenn das Virus direkt in den Tumor injiziert wird und resultierende Fieber nicht unterdrückt werden.[10]

  • OncoVEX GM-CSF von BioVex wurde in Phase III an Patienten mit fortgeschrittenen Melanomen und bei Kopf-Hals-Karzinomen getestet.
  • REOLYSIN von Oncolytics Biotech ist in Phase III gegen Kopf-Hals-Karzinome[11][12]
  • JX-594 von Jennerex befindet sich in Phase II gegen Leberzellkarzinome.[13][14] JX-594 ist ein Thymidinkinase-deletiertes Vacciniavirus mit GM-CSF.[15][16]
  • NTX-010 ist in Phase II gegen Kleinzellige Bronchialkarzinome.[11]
  • CGTG-102 (Ad5/3-D24-GMCSF) von Oncos Therapeutics ist in Phase I.[17]
  • GL-ONC1 von Genelux ist in Phase I gegen solide Tumore.[18][19]
  • Cavatak ist in Phase II gegen maligne Melanome.[20][21][22]
  • Oncorine, in China zugelassen gegen Kopf-Hals-Karzinome[11], basiert auf dem H101-Virus.[10]

Literatur

  • Woo Y, Advances in oncolytic viral therapy, Curr Opin Investig Drugs. 2006 Jun;7(6):549-59
  • Kasuya H, The potential of oncolytic virus therapy for pancreatic cancer, Cancer Gene Ther. 2005 Sep;12(9):725-36
  • Kirn D. Oncolytic virotherapy for cancer with the adenovirus dl1520 (Onyx-015): results of phase I and II trials., Expert Opin Biol Ther. 2001 May;1(3): 525-38

Weblinks

Einzelnachweise

  1. : Gene therapy in the management of oral cancer: Review of the literature. In: Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal. 13, Nr. 1, 2008, S. E15–21. PMID 18167474.
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 : Viral oncolysis by herpes simplex virus and other viruses. In: Cancer Biology & Therapy. 4, Nr. 5, 2005, S. 524–31. doi:10.4161/cbt.4.5.1820.
  3. 3,0 3,1 : Potential use of nonpathogenic enteroviruses for control of human disease. In: Progress in medical virology. 36, 1989, S. 191–202. PMID 2555836.
  4. 4,0 4,1 : Oncolytic Effect of Poliomyelitis Virus on Human Epidermoid Carcinoma (Hela Tumor) Heterologously Transplanted to Guinea Pigs. In: The American journal of pathology. 45, Nr. 2, 1964, S. 233–49. PMID 14202523. Volltext bei PMC: 1907181.
  5. : CELLULAR SUSCEPTIBILITY TO ENTEROVIRUSES. In: Bacteriological reviews. 28, Nr. 4, 1964, S. 382–90. PMID 14244713. Volltext bei PMC: 441234.
  6. 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 S. Wennier, S. Li, G. McFadden: Oncolytic virotherapy for pancreatic cancer. In: Expert Rev Mol Med. (2011), Bd. 13, S. e18. PMID 21676289; PMC 3230120.
  7. 7,0 7,1 7,2 M. Ramírez, J. García-Castro, R. Alemany: Oncolytic virotherapy for neuroblastoma. In: Discov Med. (2010), Bd. 10(54), S. 387-93. PMID 21122470.
  8. M. H. Verheije, P. J. Rottier: Retargeting of viruses to generate oncolytic agents. In: Adv Virol. (2012), S. 798526. PMID 22312365; PMC 3265223.
  9. : Chinese health biotech and the billion-patient market. In: Nature Biotechnology. 26, Nr. 1, 2008, S. 37–53. doi:10.1038/nbt0108-37. PMID 18183014.
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 10,5 : China Approves World's First Oncolytic Virus Therapy for Cancer Treatment. In: JNCI Journal of the National Cancer Institute. 98, Nr. 5, 2006, S. 298–300. doi:10.1093/jnci/djj111.
  11. 11,0 11,1 11,2 : Amgen spikes interest in live virus vaccines for hard-to-treat cancers. In: Nature Biotechnology. 29, Nr. 4, 2011, S. 295–6. doi:10.1038/nbt0411-295. PMID 21478830.
  12. Vorlage:ClinicalTrialsGov
  13. http://www.jennerex.com/jx594.html
  14. Vorlage:ClinicalTrialsGov
  15. Vorlage:ClinicalTrialsGov
  16. : Targeted and Armed Oncolytic Poxviruses for Cancer: The Lead Example of JX-594. In: Current pharmaceutical biotechnology. 2011. PMID 21740365.
  17. Vorlage:Cite press release
  18. Products. Genelux. Abgerufen am 4. März 2012.
  19. Vorlage:ClinicalTrialsGov
  20. Oncolytic activity of Coxsackievirus A21 (CAVATAK™) in human pancreatic cancer. (June 2011 poster)
  21. Vorlage:ClinicalTrialsGov
  22. Vorlage:ClinicalTrialsGov
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