Stimuvax

Stimuvax (zuvor als liposomaler Krebs-Impfstoff BLP25 bezeichnet), ist ein therapeutisches Vakzin (Impfstoff) vom Typ MUC1, der in der Onkologie (Krebsmedizin) zurzeit in der klinischen Phase III gegen den nichtkleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) und gegen fortgeschrittenen bzw inoperablen Brustkrebs erprobt wird.

Stimuvax wurde von der kleinen kanadischen Biotech-Firma Biomira (jetzt Oncothyreon) entwickelt und ist ein Markenname des Unternehmens. Die Merck KGaA hat die weltweiten Exklusiv-Lizenzrechte außer für Kanada erworben. Dort teilen sich beide Unternehmen die Rechte. Stimuvax wird in Europa durch Merck KGaA entwickelt, in den USA durch die Merck-Tochtergesellschaft EMD Serono Pharmaceuticals[1].

Aufbau

Schematischer Aufbau von Stimuvax. Das aus 25 Aminosäuren aufgebaute Antigen ist mit dem als Adjuvans wirkenden Lipid A konjugiert und in die Membran des Liposoms integriert. Die roten, fadenförmigen Strukturen an der Oberfläche des Lipsoms sollen das Antigen darstellen. [2]

Stimuvax ist ein aus 25 Aminosäuren aufgebautes, künstlich hergestelltes Peptid, das mit Monophosphoryl-Lipid A (MPL) chemisch verbunden ist und in der Membran eines Lipsoms integriert ist. Das MPL dient dabei als Adjuvans.[3] Die Aminosäuresequenz lautet im Einbuchstabencode STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP.[4]

Wirkungsmechanismus

Stimuvax soll eine Immunantwort auf MUC1-exprimierende Tumorzellen induzieren (aktive Immuntherapie). MUC1 ist ein Tumorantigen, welches verstärkt auf häufig vorkommenden Tumoren exprimiert wird, beispielsweise beim Bronchial-, Mamma- oder Kolorektalkarzinom. Die liposomale Hülle erhöht die Erkennungsrate des Krebs-Antigens durch das Immunsystem und erleichtert die Wirkstoffreisetzung am Zielort.
Durch die Impfung kann als Antwort des Immunsystems das Anbinden von cytotoxischen T-Zelle (Killerzellen) an Tumorzellen mit überexpremiertem MUC1 ausgelöst werden. Dadurch kann das Tumorwachstum gehemmt werden.

Klinische Erprobung

Stimuvax befindet sich noch in der klinischen Erprobung. Am 26. Februar 2007 wurde der erste Patient in die globale Phase-III-Studie START (Stimulating Targeted Antigenic Responses To NSCLC).[5] eingeschlossen. START untersucht an etwa 1300 Patienten die Wirksamkeit und Sicherheit von Stimuvax bei inoperablem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) im Stadium III. 2004 erteilte die FDA Stimuvax den Status des beschleunigten Prüfverfahrens (Fast Track)[1].
Am 22. Juni 2009 gab die Merck KGaA den Start einer Phase-III-Studie (STRIDE, STimulating immune Response In aDvanced brEast cancer) mit über 900 Patienten mit inoperablem fortgeschrittenen Brustkrebs aus über 30 Ländern bekannt.[6]
Am 10. Dezember 2009 wurde eine weitere Phase-III-Studie mit Stimuvax begonnen. Die Studie mit dem Namen INSPIRE (Stimuvax trial In Asian NSCLC Patients: Stimulating Immune REsponse) wird mit etwa 420 Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom aus fünf verschiedenen asiatischen Ländern durchgeführt.[7]

Im März 2010 hatte Merck nach Rücksprache mit der FDA sämtliche Studien mit Stimuvax nach der Erkrankung eines Patienten an einer Enzephalitis unterbrochen. Am 17. Juni 2010 wurden die beiden Studien zur Behandlung des NSCLC wieder aufgenommen. Die Aussetzung der STRIDE-Studie bleibt jedoch bestehen.[8]

Ergebnisse aus der klinischen Erprobung

Im April 2006 wurden finale Daten bezüglich der mittleren Überlebenszeit für die mit dem Impfstoff behandelte Untergruppe der Patienten mit lokoregionalem NSCLC im Stadium IIIB ermittelt. Sie betrug 30,6 Monate, im Vergleich zu 13,3 Monaten für Patienten im selben Stadium, die das Vakzin nicht erhalten hatten.[9]

Im September 2007 wurden die Überlebensdaten der Patienten aus dieser Studie veröffentlicht. In der Patienten-Gruppe, die zusätzlich zur besten therapeutischen Unterstützung (BSC=Best Supportive Care) mit Stimuvax behandelt wurde, waren nach drei Jahren mehr als doppelt so viele Patienten noch am Leben, wie in der Gruppe mit BSC allein (49 % oder 17 Patienten, verglichen mit 27 % oder 8 Patienten). Dies entspricht einer Senkung der Mortalität um 45 %.[10]

Eine randomisierte doppelblinde plazebokontrollierte und multizentrische Phase-III Studie „START“ (Stimulating Targeted Antigenic Responses to NSCLC) mit über 1.300 Patienten in ca. 30 Ländern, mit dokumentiertem inoperablem NSCLC im Stadium IIIA oder IIIB, schließt sich an die Phase-II-Studie an.[10]

Als Nebenwirkungen wurden in der Phase-II-Studie in erster Linie grippeartige Symptome, Magen-Darm-Beschwerden und Reaktionen an der Impfstelle beobachtet.[10]

Am 19. Dezember 2012 wurde bekanntgegeben, dass in der START-Studie der primäre Endpunkt, eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens der Patienten, nicht erreicht wurde. In bestimmten Untergruppen von Patienten konnten jedoch deutliche Behandlungseffekte beobachtet werden. Durch weitere Auswertungen soll nun das potenzielle Nutzen-Risiko-Profil von L-BLP25 bei bestimmten Patientengruppen zu untersucht werden.[11]

Einzelnachweise

  1. 1,0 1,1 Frankfurter Allgemeine Zeitung
  2. C. C. Schimanski, M. Moehler u. a.: LICC: L-BLP25 in patients with colorectal carcinoma after curative resection of hepatic metastases – a randomized, placebo-controlled, multicenter, multinational, double-blinded phase II trial. In: BMC Cancer. Band 12, 2012, 144, doi:10.1186/1471-2407-12-144
  3. C. W. Cluff: Monophosphoryl Lipid A (MPL) as an Adjuvant for Anti-Cancer Vaccines: Clinical Results. In: J.-F. Jeannin (Hrsg.): Lipid A in Cancer Therapy. Verlag Springer, 2009.
  4. R. Sangha und C. Butts: L-BLP25: a peptide vaccine strategy in non small cell lung cancer. In: Clin Cancer Res 13/2007, S. 4652–4654. PMID 17671159
  5. NSCLC Studie
  6. G. Schrimpf: Merck Initiates Phase III Study of Stimuvax in Breast Cancer. Pressemitteilung der Merck KGaA vom 22. Juni 2009
  7. G. Schrimpf: Merck startet Phase-III-Studie INSPIRE mit Stimuvax bei asiatischen Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Pressemitteilung der Merck KGaA vom 10. Dezember 2009
  8. G. Schrimpf: Merck setzt klinisches Programm mit Stimuvax beim Lungenkarzinom fort. Pressemitteilung der Merck KGaA vom 17. Juni 2010
  9. Mitteilung der Merck KGaA
  10. 10,0 10,1 10,2 Pressemitteilung der Merck KGaA: Phase-II-Studie mit therapeutischem Krebsimpfstoff Stimuvax® liefert positive Drei-Jahres-Überlebensdaten für Patienten mit Bronchialkarzinom, vom 5. September 2007
  11. Merck: Phase-III-Studie mit L-BLP25 (Stimuvax) bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom verfehlte primären Endpunk.Pressemitteilung der Merck KGaA vom 19. Dezember 2012

Literatur

  • S. North und C. Butts: Vaccination with BLP25 liposome vaccine to treat non-small cell lung and prostate cancers. In: Expert Rev Vaccines 4/2005, S. 249–257. PMID 16026241
  • R. Sangha und S. North: L-BLP25: a MUC1-targeted peptide vaccine therapy in prostate cancer. In: Expert Opin Biol Ther 7/2007, S. 1723–1730. PMID 17961094
  • C. Butts u. a.: Randomized phase IIB trial of BLP25 liposome vaccine in stage IIIB and IV non-small-cell lung cancer. In: J Clin Oncol 23/2005, S. 6674–6681. PMID 16170175
  • S. A. North u. a.: A pilot study of the liposomal MUC1 vaccine BLP25 in prostate specific antigen failures after radical prostatectomy. In: J Urol 176/2006, S. 91–95. PMID 16753376
  • J. Nemunaitis und J. Nemunaitis: A review of vaccine clinical trials for non-small cell lung cancer. In: Expert Opin Biol Ther 7/2007, S. 89–102. PMID 17150021
  • M. Palmer u. a.: Phase I study of the BLP25 (MUC1 peptide) liposomal vaccine for active specific immunotherapy in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer. In: Clin Lung Cancer 3/2001, S. 49–57. PMID 14656392

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