Calcineurin

Calcineurin

Calcineurin

Bändermodell des Heterodimer Aα+B1 (von oben/frontal) nach PDB 1AUI
Masse/Länge Primärstruktur ca. 690 = ca. 520+170 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur A+B (α/β/γ+1/2)
Kofaktor Fe3+, Zn2+, Calmodulin (A); 4 Ca2+ (B)
Isoformen 3*2
Bezeichner
Gen-Name(n) PPP3CA, PPP3CB, PPP3CC, PPP3R1, PPP3R2
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 3.1.3.16  Phosphatase
Reaktionsart Dephosphorylierung
Substrat Serin-/Threoninphosphat + H2O
Produkte Serin/Threonin + Phosphat

Calcineurin ist ein Enzym aus der Gruppe der Phosphatasen, welches in der Regulation der Immunantwort eine Schlüsselrolle spielt. Es ist auch als Protein Phosphatase 2B (Gen-Namen beginnend mit PPP3) bekannt. Einige immunsupprimierende Medikamente wie Ciclosporin und Tacrolimus üben ihre Wirkung durch die Hemmung von Calcineurin aus.

Funktion

Calcineurin dephosphoryliert NF-AT (nuclear factor of activated T cells), einen Transkriptionsfaktor von T-Lymphozyten, welcher die Transkription diverser charakteristischer Gene, die unter anderem für die Synthese von Interleukinen verantwortlich sind, einleitet. Dadurch wird die Immunantwort der aktivierten T-Lymphozyten eingeleitet und verstärkt.

Allgemeiner Aktivierungsweg:

Steigt die Calciumkonzentration im Zytosol auf Grund extrazellulärer Stimuli, wird Calmodulin durch Binden von Ca2+ aktiviert. An der Calcineurin-B-Untereinheit binden derweil Ca2+-Ionen an die vier „EF-Hand“-Bindemotive.[1] Dies führt zu einer Konformationsänderung und die autoinhibitorische Domäne von Calcineurin A löst sich, das Enzym ist teilaktiviert.

Ca2+/Calmodulin kann jetzt an das freigewordene Calmodulin-Bindemotiv von Calcineurin A binden, dies bewirkt eine weitere Konformationsänderung in die katalytisch aktive Form. Das Holoenzym ist jetzt vollständig aktiviert.[2][3][4] Substrate können nun an das aktive Calcineurin binden und dephosphoryliert werden, beispielsweise NF-AT oder Ionenantiporter in der Membran von Nervenzellen.

Ein zweiter Aktivierungsmechanismus beruht auf der gezielten Proteolyse der autoinhibitorischen Domäne durch Calpain. Hierdurch wird Calcineurin konstitutiv aktiviert.

Neben NF-AT wird nach aktuellen Erkenntnissen auch Calcineurin in den Zellkern transportiert, wobei die genaue nukleäre Funktion von Calcineurin noch ungeklärt ist. Die essentielle Bedeutung für die volle transkriptionelle Aktivität der Calcineurin-NF-AT-Signalkaskade ist jedoch unumstritten.

Struktur

Calcineurin ist aus zwei Untereinheiten aufgebaut, der katalytischen Untereinheit Calcineurin A (ca. 60 kDa) und der regulatorischen Untereinheit Calcineurin B (ca. 19 kDa).

Die regulatorische Untereinheit trägt die Calcium-Bindestellen, wobei die katalytische Untereinheit sowohl die Calcineurin-B- als auch die Calmodulin-Bindestellen trägt.

Man unterscheidet zwischen Calcineurin A α, β und γ (Gene PPP3CA, PPP3CB, PPP3CC), wobei die beiden erst genannten Isoformen ubiquitär, die γ-Isoform lediglich in den Hoden vorkommt. Für Calcineurin B existieren zwei Isoformen Calcineurin B 1 und 2 (mit den Genen PPP3R1 und PPP3R2).

Pharmakologische Beeinflussung

Einige Immunsuppressiva, die beispielsweise bei Organtransplantationen und Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden, hemmen die Aktivierung des Calcineurins. Die bekanntesten Substanzen mit dieser Wirkung sind Ciclosporin und Tacrolimus.

Calcineurin und Tuberkulose

Calcineurin ist ebenfalls für die Expression von Coronin 1 verantwortlich. Dieses Protein wird von Mycobacterien gebunden und verhindert eine Verdauung durch die zellulären Lysosomen. Durch Hemmung von Calcineurin, z.B. mit Ciclosporin, lässt sich dieser Mechanismus unterdrücken. Hierin besteht ein möglicher zukünftiger Therapieansatz gegen die Tuberkulose, welcher bereits an Mäusen erfolgreich getestet wurde (Coronin-Knockouts und Ciclosporin behandelte Exemplare).

Literatur

  • G.R. Crabtree: Generic signals and specific outcomes: signaling through Ca2+, calcineurin, and NF-AT. In Cell. 1999 Mar 5;96(5):611-4. PMID 10089876

Einzelnachweise

  1. L. T. Kakalis, M. Kennedy u.a.: Characterization of the calcium-binding sites of calcineurin B. In: FEBS Letters Band 362, Nummer 1, März 1995, S. 55–58. PMID 7698353.
  2. F. Rusnak, P. Mertz: Calcineurin: form and function. In: Physiological reviews Band 80, Nummer 4, Oktober 2000, S. 1483–1521. PMID 11015619. (Review).
  3. C. B. Klee, H. Ren, X. Wang: Regulation of the calmodulin-stimulated protein phosphatase, calcineurin. In: The Journal of biological chemistry Band 273, Nummer 22, Mai 1998, S. 13367–13370. PMID 9593662. (Review).
  4. H. Li, A. Rao, P. G. Hogan: Interaction of calcineurin with substrates and targeting proteins. In: Trends in cell biology Band 21, Nummer 2, Februar 2011, S. 91–103. doi:10.1016/j.tcb.2010.09.011. PMID 21115349. (Review).

Weblinks

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