Cholesterinester-Speicherkrankheit
| Klassifikation nach ICD-10 | |
|---|---|
| E75.5 | Sonstige Störungen der Lipidspeicherung |
| ICD-10 online (WHO-Version 2019) | |
Die Cholesterinester-Speicherkrankheit, CESD (von engl.: Cholesterol Ester Storage Disease), ist eine äußerst seltene autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit.
Ätiologie und Genetik
Ein Defekt im Enzym lysosomale saure Lipase (LAL = lysosomal acid lipase) führt bei den betroffenen Patienten zu einer Anreicherung (Speicherung) von Cholesterin-Estern und Triglyceriden. Das Gen, das für die saure Lipase kodiert, liegt auf Chromosom 10 Genlocus q23.2-23.3.[1] Es besteht aus zehn Exons.[2] Nonsens- und Missense-Mutationen, sowie Frameshifts und das Auslassen von Exons, können zu einer Reduzierung der Aktivität des Genproduktes führen.
Durch die verminderte Aktivität der lysosomalen sauren Lipase können kaum noch Lipide aus dem Lysosom in das Zytoplasma gelangen. Dadurch ist der Regelkreis für die Regulation der intrazellulären Cholesterol-Konzentration unterbrochen. Die niedrige intrazelluläre Konzentration an Cholesterol führt wiederum zu einem Hochregulieren der endogenen Synthese von Cholesterol und der LDL-Rezeptoraktivität.[3] Das Lysosom nimmt das endozytierte Cholesterol auf. Durch die endogene Cholesterolsynthese werden die Zellen mit Cholesterol überladen, wodurch sich Lipidvakuolen bilden. Diese bewirken einen Funktionsverlust der Zellen, eine Fibrosierung und letztlich den Zelltod.[4]
Im Gegensatz zur Wolman-Krankheit, die die gleiche genetische Ursache hat und die stets mit einer infausten Prognose verbunden ist, verläuft die Cholesterinester-Speicherkrankheit erheblich milder. Bei der CESD ist noch eine Restaktivität der lysosomalen sauren Lipase vorhanden. Diese Restaktivität ist ausreichend um den Cholesterol-Ester-Abbau – mit Ausnahme der Leber – zu bewerkstelligen.[5][6][7] Bei beiden Krankheiten ist das gleiche Gen betroffen, lediglich unterschiedliche Bereiche im LAL-Gen sind mutiert. Im einen Fall (bei der Wolman-Krankheit) führt dies zum völligen Verlust der Enzymaktivität, im anderen Fall (bei der Cholesterinester-Speicherkrankheit) nur zu einer Reduzierung der Enzymaktivität.[8]
Der Gendefekt wird autosomal-rezessiv vererbt.[9]
Symptomatik und Diagnose
Die Cholesterinester-Speicherkrankheit wird häufig erst nach dem 18. Lebensjahr diagnostiziert. Die Patienten weisen eine hohe Akkumulation an Lipiden in verschiedenen Organen auf und haben eine ausgeprägte Hypercholesterinämie. Die HDL-Cholesterol-Konzentration ist dagegen erniedrigt. Das Risiko für eine Arteriosklerose ist entsprechend stark erhöht. Leber und Milz sind vergrößert (Hepatosplenomegalie).
Eine sichere Diagnose kann nach der Bestimmung der Enzymaktivität gestellt werden.[10]
Prävalenz
Die Cholesterinester-Speicherkrankheit ist äußerst selten. Die Prävalenz wird auf 1:700.000 geschätzt. [5]
Therapie
Es gibt derzeit keine kausale Therapie für die Cholesterinester-Speicherkrankheit. Die Behandlung erfolgt symptomatisch, beispielsweise durch die Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, Inhibitoren der Cholesterin- oder der Apolipoprotein-B-Synthese.
Verschiedene klinische Programme haben in den letzten Jahren erfolgreich zur Entwicklung von Enzym-Ersatz-Therapien für verschiedene lysosomale Speicherkrankheiten geführt. Das betroffene Enzym wird regelmäßig von extern zugeführt und kann die Symptomatik umkehren oder mindern.
Erste klinische Studien zur Entwicklung einer Enzym-Ersatz-Therapie für die lysosmale saure Lipase (LAL) sind etabliert und rekrutieren weltweit Patienten. [1]
Einzelnachweise
- ↑ R. A. Anderson u. a.: In situ localization of the genetic locus encoding the lysosomal acid lipase/cholesteryl esterase (LIPA) deficient in Wolman disease to chromosome 10q23.2-q23.3. In: Genomics 15, 1993, S. 245–247. PMID 8432549
- ↑ C. Aslanidis u. a.: Genomic organization of the human lysosomal acid lipase gene (LIPA). In: Genomics 20, 1994, S. 329–331. PMID 8020990
- ↑ G. N. Sando u. a.: Intercellular transport of lysosomal acid lipase mediates lipoprotein cholesteryl ester metabolism in human vascular endothelial cell fibroblast coculture system. In: Cell Regulation 1, 1990, S. 661–672.
- ↑ T. Illies: Kinetik des Lipidmetabolismus im Mausmodell der überexprimierten Lysosomalen Sauren Lipasen. Dissertation, Universität Hamburg, 2005
- ↑ 5,0 5,1 G. F. Hoffmann: Stoffwechselerkrankungen in der Neurologie. Georg Thieme Verlag, 2004, ISBN 3-131-36321-5 S. 78–79.
- ↑ G. Assmann und U. Seedorf: Acid Lipase Deficiency: Wolman Disease and Cholesteryl Ester Storage Disease. In: The metabolic and molecular basis of inherited diseases. McGraw and Hill, 1995, S. 2563–2587.
- ↑ Ü. Lohse u. a.: Molecular defects underlying Wolman disease appear to be more heterogeneous than they appear. In: Journal of Lipid Research 40, 1999, S. 221–228.
- ↑ C. Aslanidis u. a.: Genetic and biochemical evidence that CESD and Wolman disease are distinguished by residual lysosomal acid lipase activity. In: Genomics 33, 1996, S. 85–93. PMID 8617513
- ↑ M. Pavelka und J. Roth: Funktionelle Ultrastruktur. Verlag Springer, 2005, ISBN 978-3-211-83563-0 S. 110–111.
- ↑ D. Ganten: Handbuch der molekularen Medizin. Verlag Springer, S. 361–362. ISBN 3-540-65529-8
Weblinks
- Cholesterinester-Speicherkrankheit. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch)