Disintegrin

Strukturmodell eines Heterodimers von Echistatin

Disintegrine sind Polypeptide, die erstmals aus dem Gift verschiedener Vipern (Viperidae) isoliert wurden. Die Sequenz findet sich aber auch als Disintegrin-Domäne in einer Reihe humaner Enzyme, den ADAM-Metalloproteasen. Bisher sind über 25 verschiedene Disintegrine aus Schlangengift isoliert worden.

Aufbau

Disintegrine sind wasserlösliche cysteinreiche nicht-enzymatische Peptide, die in Schlangengift aus 41 bis 84 Aminosäuren bestehen. In den ADAM-Proteasen besteht die Sequenz der Disintegrin-Domäne meist aus ungefähr 90 Aminosäuren. Fast alle Disintegrine und Disintegrin-Domänen, so beispielsweise auch ADAM15, enthalten die RGD-Sequenz (Arg-Gly-Asp), die beispielsweise an αvβ3-Integrine bindet.[1] Andere Disintegrine der ADAMs können an andere Intgrine binden. ADAM28 bindet an α4β1[2]

Im Schlangengift bewirken die Disintegrine eine verminderte Blutgerinnung durch die Bindung an den Fibrinogen-Bindungsrezeptor − das Integrin αIIbβ3 − der Thrombozyten.[3]

Die RGD-Sequenz, oder wie im Fall von Obtustatin die KTS-Sequenz, wird am Ende einer Schleifenstruktur des Peptids dem jeweiligen Rezeptor präsentiert.[4]

Anwendung

Die hochspezifische Bindung an verschiedene Rezeptoren machen die Disintegrine zu potenziellen Wirkstoffen zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungen. Die antikoagulative Wirkung kann beispielsweise zur Vorbeugung vor Thromben genutzt werden.[5] Weltweit werden die Disintegrine für die Therapie von Krebs, Asthma und Osteopenie erprobt.[6]

Speziell die hohe Affinität zu bestimmten Integrinen, die beim Tumorwachstum wichtig für die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese) sind (beispielsweise αvβ3), ist dabei von Interesse.[7]

Beispiele

Auswahl einiger Schlangen-Disintegrine.

Name nAminosäuren nCystein Spezies
Albolabrin[8] 73 12 Weißlippen-Bambusotter (Trimeresurus albolabris)
Rhodostomin[3] 68 12 Malayische Mokassinotter (Calloselasma rhodostoma)
Trigramin[9] 72 12 Grüne Bambusotter (Trimeresurus gramineus)
Batroxostatin[10] 71 12 Gewöhnliche Lanzenotter (Bothrops atrox)
Elegantin[11][12] 73 12 Trimeresurus elegans
Applagin[8] 71 12 Wassermokassinotter (Agkistrodon piscivorus)
Barbourin[13][14] 73 12 Zwergklapperschlange (Sistrurus m. barbouri)
Bitistatin[4][15] 83 14 Puffotter (Bitis arietans)
Obtustatin[16] 41 8 Levanteotter (Macrovipera lebetina)
Echistatin[16][17] 49 8 Gemeine Sandrasselotter (Echis carinatus)
Eristostatin[16][18] 49 8 MacMahon-Viper (Eristicophis macmahoni)
Halysin[19][20] 71 12 Halysotter (Gloydius halys)
Kistrin[19][21] 68 12 Malayische Mokassinotter (Calloselasma rhodostoma)
Mambin[19][22] 59 8 Jamesons Mamba(Dendroaspis jamesoni)
Tergeminin[14] 73 12 Westliche Massassauga (Sistrurus catenatus tergeminus)
Triflavin[23] 70 12 Habu-Schlange (Trimeresurus flavoviridis)

Einzelnachweise

  1. D. F. Seals und S. A. Courtneidge: The ADAMs family of metalloproteases: multidomain proteins with multiple functions. In: Genes Dev 17, 2003, S. 7–30. PMID 12514095 (Review)
  2. L. C. Bridges u. a.: The lymphocyte metalloprotease MDC-L (ADAM 28) is a ligand for the integrin α4β1. In: J Biol Chem 277, 2002, S. 3784–3792. PMID 11724793
  3. 3,0 3,1 C. P. Chang u. a.: Positional importance of Pro53 adjacent to the Arg49-Gly50-Asp51 sequence of rhodostomin in binding to integrin alphaIIbbeta3. In: Biochem J 357, 2001, S. 57−64. PMID 11415436
  4. 4,0 4,1 L. C. Knight und J. E. Romano: Functional expression of bitistatin, a disintegrin with potential use in molecular imaging of thromboembolic disease. In: Protein Expr Purif 39, 2005, S. 307−319. PMID 15642483
  5. K. Stocker: Anwendung von Schlangengiftproteinen in der Medizin. In: Schweiz Med Wochenschr 129, 1999, S. 205–216.
  6. M. A. McLane u. a.: Disintegrins in health and disease. In: Front Biosci 13, 2008, S. 6617−6637. PMID 18508683 (Review)
  7. S. Swenson u. a.: Anti-angiogenesis and RGD-containing snake venom disintegrins. In: Curr Pharm Des 13, 2007, S. 2860−2871. PMID 17979731 (Review)
  8. 8,0 8,1 J. J. Calvette u. a.: Identification of the disulfide bond pattern in albolabrin, an RGD-containing peptide from the venom of Trimeresurus albolabris: significance for the expression of platelet aggregation inhibitory activity. In: Biochemistry 30, 1991, S. 5225–5229. PMID 2036389
  9. T. F. Huang u. a.: Trigramin. A low molecular weight peptide inhibiting fibrinogen interaction with platelet receptors expressed on glycoprotein IIb-IIIa complex. In: J Biol Chem 262, 1987, S. 16157–16163. PMID 3680247
  10. B. Rucinski u. a.: Batroxostatin, an Arg-Gly-Asp-containing peptide from Bothrops atrox, is a potent inhibitor of platelet aggregation and cell interaction with fibronectin. In: Biochim Biophys Acta 1054, 1990, S. 257–262. PMID 2207176
  11. J. Williams u. a.: Elegantin and albolabrin purified peptides from viper venoms: homologies with the RGDS domain of fibrinogen and von Willebrand factor. In: Biochim Biophys Acta 1039, 1990, S. 81–89. PMID 2191722
  12. A. Scaloni u. a.: Amino acid sequence and molecular modelling of glycoprotein IIb-IIIa and fibronectin receptor iso-antagonists from Trimeresurus elegans venom. In: Biochem J 319, 1996, S. 775–782. PMID 8920980
  13. H. Minoux u. a.: Structural analysis of the KGD sequence loop of barbourin, an alphaIIbbeta3-specific disintegrin. In; J Comput Aided Mol Des 14, 2000, S. 317–327. PMID 10815769
  14. 14,0 14,1 R. M. Scarborough u. a.: Barbourin. A GPIIb-IIIa-specific integrin antagonist from the venom of Sistrurus m. barbouri. In: J Biol Chem 266, 1991, S. 9359–9362. PMID 2033037
  15. J. J. Calvetea u. a.: The disulphide bond pattern of bitistatin, a disintegrin isolated from the venom of the viper Bitis arietans. In: FEBS Letters 416, 1997, S. 197–202. PMID 9369214
  16. 16,0 16,1 16,2 C. Marcinkiewicz u. a.: Obtustatin: a potent selective inhibitor of alpha1beta1 integrin in vitro and angiogenesis in vivo. In: Cancer Res 63, 2003, S. 2020–2023. PMID 12727812
  17. Z. R. Gan u. a.: Echistatin. A potent platelet aggregation inhibitor from the venom of the viper, Echis carinatus. In: J Biol Chem 263, 1988, S. 19827–19832. PMID 3198653
  18. J. Tian u. a.: Inhibition of melanoma cell motility by the snake venom disintegrin eristostatin. In: Toxicon 49, 2007, S. 899–908. PMID 17316731
  19. 19,0 19,1 19,2 L. C. Knight u. a.: Comparison of iodine-123-disintegrins for imaging thrombi and emboli in a canine model. In: J Nucl Med 37, 1996, S. 476–482. PMID 8772651
  20. T. F. Huang u. a.: Halysin, an antiplatelet Arg-Gly-Asp-containing snake venom peptide, as fibrinogen receptor antagonist. In: Biochem Pharmacol 42, 1991, S. 1209–1219. PMID 1888330
  21. T. Yasuda u. a.: Kistrin, a polypeptide platelet GPIIb/IIIa receptor antagonist, enhances and sustains coronary arterial thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator in a canine preparation. In: Circulation 83, 1991, S. 1038–1047. PMID 1900221
  22. R. S. McDowell u. a.: Mambin, a potent glycoprotein IIb-IIIa antagonist and platelet aggregation inhibitor structurally related to the short neurotoxins. In: Biochemistry 31, 1992, S. 4766–4772. PMID 1591238
  23. T. F. Huang u. a.: A potent antiplatelet peptide, triflavin, from Trimeresurus flavoviridis snake venom. In: Biochem J 277, 1991, S. 351v357. PMID 1859363

Literatur

Weblinks

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