Milnacipran

Strukturformel
	1:1-Gemisch: (1R,2S)-Isomer (links) und (1S,2R)-Isomer (rechts)
Allgemeines
Freiname	Milnacipran
Andere Namen	IUPAC: (±)-cis-2-(Aminomethyl)- N,N-diethyl-1-phenyl cyclopropancarbamid; Latein: Milnacipranum;
Summenformel	C15H22N2O (Milnacipran); C15H22N2O·HCl (Milnacipran·Hydrochlorid);
Kurzbeschreibung	weißes Pulver (Milnacipran·Hydrochlorid)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
ECHA-InfoCard	Vorlage:Wikidata-Einbindung
PubChem	65833
DrugBank	DB04896
Wikidata	[[:d:Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 865: attempt to index field 'wikibase' (a nil value)\|Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 865: attempt to index field 'wikibase' (a nil value)]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AX17
Wirkstoffklasse	Antidepressivum
Wirkmechanismus	Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Eigenschaften
Molare Masse	246,35 g·mol−1 (Milnacipran); 282,81 g·mol−1 (Milnacipran·Hydrochlorid);
Schmelzpunkt	179−181 °C (Milnacipran·Hydrochlorid)
Löslichkeit	Wasser: 19 g·l−1 (HCl)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Gefahr
H- und P-Sätze	H: 301
	P: 301+310
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Milnacipran ist ein Arzneistoff, der innerhalb der EU als Antidepressivum in der psychiatrischen Therapie zugelassen wurde und in den USA in der Indikation Fibromyalgie eingesetzt wird.

Pharmakologie

Milnacipran hemmt im Zentralnervensystem die Wiederaufnahme (engl.: reuptake) von Serotonin und von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt in die präsynaptischen Vesikel. Die Substanz wird pharmakologisch den Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) zugeordnet. Zu dieser Gruppe gehören auch Venlafaxin und Duloxetin. Während Milnacipran die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme ungefähr gleich stark blockiert, hat Duloxetin eine 10-fach größere Selektivität für Serotonin, Venlafaxin eine 30-fach größere Selektivität für Serotonin.^[4] Die Substanz hat keine Affinität zu postsynaptischen Rezeptoren.^[5]

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Milnacipran darf in folgenden Fällen nicht eingesetzt werden:

bei Verwendung von nichtselektiven MAO-Hemmern sowie selektiven MAO-A-Hemmern: Gefahr eines Serotonin-Syndroms
selektiven MAO-B-Hemmern, Digitalis, 5-HT1D-Agonisten (z.B. Sumatriptan), parenteralem Adrenalin und Noradrenalin sowie Clonidin und verwandten Stoffen: Gefahr hypertoner Krisen
bei Prostatahypertrophie und anderen urogenitalen Störungen
während der Stillperiode.

Die allgemein für SSRI und SNRI ergangene Warnung der Europäischen Arzneimittelagentur bezüglich der Therapie von Kindern und Jugendlichen ist zu beachten.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Milnacipran wird nicht über das Cytochrom P450 der Leber abgebaut und hat mit keinem der CYP-Systeme klinisch signifikante Wechselwirkungen. Die Plasmaspiegel gleichzeitig eingenommener Medikamente werden durch Milnacipran nicht verändert. Auch Wechselwirkungen mit Alkohol sind nicht bekannt.^[5]

Pharmakokinetik

Milnacipran wird nach oraler Einnahme gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt circa 85 % und wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Die Plasmaspitzenkonzentration wird bei oraler Einnahme etwa nach zwei Stunden erreicht und beträgt ca. 120 ng/ml nach einer einmaligen Gabe von 50 mg. Die Konzentrationen steigen proportional zur Dosis bis zu 200 mg pro Gabe. Die Plasmaproteinbindung ist gering (13 %) und ist nicht sättigbar. Das Verteilungsvolumen von Milnacipran beträgt etwa 5 l/kg mit einer Gesamtclearance von ca. 40 l/h. Renale und nichtrenale Clearance sind äquivalent. Der Metabolismus von Milnacipran beschränkt sich im Wesentlichen auf eine Glucuronsäure-Konjugation. Sehr geringe Konzentrationen aktiver Metaboliten ohne klinische Relevanz wurden nachgewiesen. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 8 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über die Niere (90 % der verabreichten Dosis) mit einer tubulären Sekretion des unveränderten Produkts. Nach wiederholter Gabe ist Milnacipran zwei bis drei Tage nach Beendigung der Behandlung vollständig ausgeschieden. Eine Leberinsuffizienz verursacht keine signifikante Änderung der pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffes. ^[6] Milnacipran ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht einzusetzen - die Dosierung muss gegebenenfalls aufgrund einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit verringert werden. ^[7]

Bewertung der antidepressiven Wirkung

2008 wurde in einer Metaanalyse festgestellt, dass in der Wirkung und Verträglichkeit von Milnacipran zu anderen Antidepressiva kein Unterschied nachweisbar ist, wobei festgestellt wurde, dass weniger Patienten aufgrund von Nebenwirkungen die Behandlung abgebrochen haben.^[8] Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2009 kommt zu dem Schluss, dass Informationen über klinisch bedeutende Ergebnisse wie Kosteneffektivität und Fähigkeit zur Wiederaufnahme der Arbeit fehlen.^[9]

Etablierung auf dem Arzneimittelmarkt

In Österreich erfolgte die Zulassung als Antidepressivum im Jahr 1998. In Deutschland und der Schweiz hat der Hersteller Pierre Fabre Médicament bisher keine Zulassung beantragt. Als Antidepressivum ist der Wirkstoff in über 40 Ländern zugelassen, darunter Frankreich, Russland, Japan, Finnland.

Für die Indikation Fibromyalgie-Syndrom (FMS) ist der Wirkstoff seit 2009 in den USA zugelassen, dagegen wurde in Europa die Zulassung hierfür wegen unwesentlicher Wirkung und fehlender Langzeitdaten in einer europäischen Population versagt.^[10]

Vier Isomere von 2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-cyclopropancarbamid: (1R,2S)-Isomer (links oben), (1S,2R)-Isomer (rechts oben), (1R,2R)-Isomer (links unten) und (1S,2S)-Isomer (rechts unten)

Strereoisomerie

2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl cyclopropancarbamid enthält zwei Stereozentren. Somit existieren die folgenden vier Formen:

(1R,2S)-Isomer
(1S,2R)-Isomer
(1R,2R)-Isomer
(1S,2S)-Isomer

Der Arzneistoff Milnacipran ist ein Racemat (1:1-Gemisch) aus dem (1R,2S)-Isomer und dem (1S,2R)-Isomer.^[3] Das (1R,2R)-Isomer und das (1S,2S)-Isomer besitzen keine praktische Bedeutung.

Handelsnamen

Monopräparate

Ixel (A), Salvella (USA), Toledomin (Japan), Joncia (Australien), Tivanyl (Mexiko), Dalcipran (Chile)

Literatur

Effect of repeated treatment with milnacipran on the central dopaminergic system. Pol J Pharmacol. 2000 Mar-Apr;52(2):83-92; PMID 10949109.
SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants. CNS Spectr. 2005 Sep;10(9):732–747; PMID 16142213.

Einzelnachweise

↑ ^1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 Datenblatt Milnacipran hydrochloride bei Sigma-Aldrich (PDF).
↑ Thieme Chemistry (Hrsg.): Römpp Online. Version 3.1. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2008.
↑ ^3,0 ^3,1 The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 1069, ISBN 978-0-911910-00-1. Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag. Der Name „MerckIndex“ wurde mehrere Male mit einem unterschiedlichen Inhalt definiert.
↑ Moret C, Charveron M, Finberg JP, Couzinier JP, Briley M: Biochemical profile of midalcipran (F 2207), 1-phenyl-1-diethyl-aminocarbonyl-2-aminomethyl-cyclopropane (Z) hydrochloride, a potential fourth generation antidepressant drug. In: Neuropharmacology. 24. Jahrgang, Nr. 12, 1985, S. 1211–9, doi:10.1016/0028-3908(85)90157-1, PMID 3005901.
↑ ^5,0 ^5,1 Christian Puozzo, Simone Lens, Christian Reh, Karl Michaelis, Dominique Rosillon, Xavier Deroubaix, Dominique Deprez: Lack of Interaction of Milnacipran with the Cytochrome P450 Isoenzymes Frequently Involved in the Metabolism of Antidepressants. In: Clin Pharmacokinet. 44. Jahrgang, Nr. 9, 2005, S. 977-88, PMID 16122284. Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag. Der Name „Puozzo“ wurde mehrere Male mit einem unterschiedlichen Inhalt definiert.
↑ Puozzo C, Albin H, Vinçon G, Deprez D, Raymond JM, Amouretti M: Pharmacokinetics of milnacipran in liver impairment. In: European Journal of Drug Metabolism and Pahrmacokinetics. 23. Jahrgang, Nr. 2, 1998, S. 273-9, PMID 9725493.
↑ Puozzo C, Pozet N, Deprez D, Baille P, Ung HL, Zech P: Pharmacokinetics of milnacipran in renal impairment. In: European Journal of Drug Metabolism and Pahrmacokinetics. 23. Jahrgang, Nr. 2, 1998, S. 280-6, PMID 9725494.
↑ Nakagawa A, Watanabe N, Omori IM, et al.: Efficacy and tolerability of milnacipran in the treatment of major depression in comparison with other antidepressants: a systematic review and meta-analysis. In: CNS Drugs. 22. Jahrgang, Nr. 7, 2008, S. 587–602, PMID 18547127. Vorlage:Cite book/Meldung
↑ Nakagawa A, Watanabe N, Omori IM, et al.: Milnacipran versus other antidepressive agents for depression. In: Cochrane Database Syst Rev. 8. Jahrgang, Nr. 3, S. CD006529, PMID 19588396. Vorlage:Cite book/Meldung
↑ Fragen und Antworten zur Empfehlung der Versagung der Genehmigung für das Inverkehrbringen für Milnacipran Pierre Fabre Médicament/Impulsor. (41 kB) Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP), 3. Februar 2010, S. 2, abgerufen am 24. August 2010: „Wirkung ... unwesentlich. ... Langzeitwirkungen in einer europäischen Population ... fehlten. ... in Europa zurzeit keine klinischen Prüfungen ... bei Fibromyalgie laufen“ .

Weblinks

REFUSAL ASSESSMENT REPORT FOR Milnacipran Pierre Fabre Medicament. (608 kB) In: Procedure No. EMEA/H/C/001034. European Medicines Agency, 26. April 2010, abgerufen am 24. August 2010 (englisch, 50 Seiten).

[sigma-1] 1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 Datenblatt Milnacipran hydrochloride bei Sigma-Aldrich (PDF).

[Römpp-2] Thieme Chemistry (Hrsg.): Römpp Online. Version 3.1. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2008.

[MerckIndex-3] 3,0 ^3,1 The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 1069, ISBN 978-0-911910-00-1. Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag. Der Name „MerckIndex“ wurde mehrere Male mit einem unterschiedlichen Inhalt definiert.

[Moret-4] Moret C, Charveron M, Finberg JP, Couzinier JP, Briley M: Biochemical profile of midalcipran (F 2207), 1-phenyl-1-diethyl-aminocarbonyl-2-aminomethyl-cyclopropane (Z) hydrochloride, a potential fourth generation antidepressant drug. In: Neuropharmacology. 24. Jahrgang, Nr. 12, 1985, S. 1211–9, doi:10.1016/0028-3908(85)90157-1, PMID 3005901.

[Puozzo-5] 5,0 ^5,1 Christian Puozzo, Simone Lens, Christian Reh, Karl Michaelis, Dominique Rosillon, Xavier Deroubaix, Dominique Deprez: Lack of Interaction of Milnacipran with the Cytochrome P450 Isoenzymes Frequently Involved in the Metabolism of Antidepressants. In: Clin Pharmacokinet. 44. Jahrgang, Nr. 9, 2005, S. 977-88, PMID 16122284. Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag. Der Name „Puozzo“ wurde mehrere Male mit einem unterschiedlichen Inhalt definiert.

[PuozzoC1-6] Puozzo C, Albin H, Vinçon G, Deprez D, Raymond JM, Amouretti M: Pharmacokinetics of milnacipran in liver impairment. In: European Journal of Drug Metabolism and Pahrmacokinetics. 23. Jahrgang, Nr. 2, 1998, S. 273-9, PMID 9725493.

[PuozzoC-7] Puozzo C, Pozet N, Deprez D, Baille P, Ung HL, Zech P: Pharmacokinetics of milnacipran in renal impairment. In: European Journal of Drug Metabolism and Pahrmacokinetics. 23. Jahrgang, Nr. 2, 1998, S. 280-6, PMID 9725494.

[pmid18547127-8] Nakagawa A, Watanabe N, Omori IM, et al.: Efficacy and tolerability of milnacipran in the treatment of major depression in comparison with other antidepressants: a systematic review and meta-analysis. In: CNS Drugs. 22. Jahrgang, Nr. 7, 2008, S. 587–602, PMID 18547127. Vorlage:Cite book/Meldung

[pmid_19588396-9] Nakagawa A, Watanabe N, Omori IM, et al.: Milnacipran versus other antidepressive agents for depression. In: Cochrane Database Syst Rev. 8. Jahrgang, Nr. 3, S. CD006529, PMID 19588396. Vorlage:Cite book/Meldung

[10] Fragen und Antworten zur Empfehlung der Versagung der Genehmigung für das Inverkehrbringen für Milnacipran Pierre Fabre Médicament/Impulsor. (41 kB) Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP), 3. Februar 2010, S. 2, abgerufen am 24. August 2010: „Wirkung ... unwesentlich. ... Langzeitwirkungen in einer europäischen Population ... fehlten. ... in Europa zurzeit keine klinischen Prüfungen ... bei Fibromyalgie laufen“ .

[1]

[2]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[3]