Peptidsynthese

Die Peptidsynthese behandelt Verfahren zur Herstellung der biochemisch wichtigen Stoffklasse der Peptide.

Beschreibung

Definierte Peptide können nicht durch die direkte Kondensation von Aminosäuren hergestellt werden. Bereits bei der chemischen Reaktion von zwei verschiedenen unmodifizierten Aminosäuren können vier verschiedene Dipeptide entstehen.[1] Für eine gezielte Synthese definierter Peptide muss deshalb sowohl die Aminogruppe der einen Aminosäure als auch die Carboxygruppe der anderen Aminosäure vorübergehend jeweils durch geeignete Schutzgruppe blockiert werden. Außerdem ist eine Aktivierung der Carboxygruppe erforderlich, die mit der Aminogruppe der zweiten Aminosäure zur Peptidbindung reagieren soll, da Carbonsäuren mit Aminen gewöhnlich nur unter Salzbildung reagieren. Die Bildung der Peptidbindung muss unter Bedingungen erfolgen, bei denen keine Racemisierung eintreten kann, wenn enantiomerenreine Produkte entstehen sollen. Zum Schutz der Carboxygruppe kann beispielsweise die erste Aminosäure in Gegenwart von Schwefelsäure mit Isobuten unter Bildung des Aminosäure-tert-butylesters umgesetzt werden:

Schutz der Carboxygruppe einer Aminosäure (links) als tert-Butylester (rechts).

In manchen Fällen, wie zum Beispiel bei Asparagin, versagt diese Methode und der tert-Butylester kann hier nur durch Umesterung mit Essigsäure-tert.-butylester in Anwesenheit von starken Säuren erhalten werden.

Zum Schutz der Aminogruppe der zweiten Aminosäure wird die Aminogruppe beispielsweise mit Chlorameisensäurebenzylester (Abkürzung: Z-Cl oder Cbz-Cl; R¹= Benzylgruppe), Flurenyloxymethylchlorid (Abkürzung: Fmoc-Cl; R¹= Fluorenyl-9-methylgruppe) oder mit Di-tert-butyldicarbonat (BOC-Anhydrid) zu den entsprechenden Urethanen umgesetzt:

Schutz der Aminogruppe einer Aminosäure (Mitte) als Urethan (rechts). R¹O  ist dabei ein Fluorenyl-9-methoxy-Rest oder ein Benzyloxy-Rest.


Schutz der Aminogruppe einer Aminosäure mit der BOC-Schutzgruppe (rechts) durch Umsetzung mit Di-tert-butyldicarbonat (links).

Nach der Knüpfung der Peptidbindung lässt sich der tert-Butylester durch Säuren wie Trifluoressigsäure unter Abspaltung von tert-Butanol hydrolysieren, wobei die Carbonsäure wieder gebildet wird. Die Spaltung der Urethane erfolgt entweder durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff/Eisessig (Spaltung des tert-Butylurethans) durch eine Lösung von Piperidin (Spaltung von Fluorenyloxycarbonyl) oder durch Hydrogenolyse (Spaltung des Benzylurethans) jeweils unter Freisetzung der Aminofunktion.

Die Aktivierung der Carboxygruppe gelingt beispielsweise über die Umwandlung in ein Carbonsäurechlorid, ein Carbonsäureazid oder einen 4-Nitrophenylester.[2] Besonders häufig erfolgt die Aktivierung der Carboxygruppe durch die Anwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) als Kondensationsmittel. Sehr gebräuchlich sind auch Aktivester wie N-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu) welche entweder mit den Kondensationsmitteln N,N-Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder 3-Ethyl-1(N,N-dimethyl)aminopropylcarbodiimid (EDCI) hergestellt werden


Beispiel einer Peptidkupplung mit Aktiv-Ester

Eine elegante Methode zur Peptidsynthese ist die Festphasensynthese nach Merrifield.

Bedeutung von synthetischen Peptiden in der Biochemie

Synthetische Peptide dienen als Inhibitoren oder Substrate von Enzymen oder dienen als Antigene in der Immunologie.

Literatur

  • W. C. Chan, P. D. White: Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. Reprint 2004, Oxford University Press, ISBN 0-19-963724-5.

Einzelnachweise

  1. Siegfried Hauptmann: Organische Chemie. Harri Deutsch, 1985, ISBN 3-87144-902-4, S. 661.
  2. Hans Beyer und Wolfgang Walter: Organische Chemie. S. Hirzel, Stuttgart, 1984, ISBN 3-7776-0406-2, S. 791–794.

Weblinks

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