Raf (Protein)

Raf (Protein)
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Masse/Länge Primärstruktur	606/765/648 Aminosäuren (A-Raf/B-Raf/C-Raf)
Kofaktor	2 Zn²⁺
Bezeichner
Gen-Name(n)	ARAF, BRAF, RAF1
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	2.7.11.1 Proteinkinase
Reaktionsart	Phosphorylierung
Substrat	ATP + Protein
Produkte	ADP + Proteinphosphat

Bei den Raf-Proteinen (englspr. Abk. für rapidly accelerated fibrosarcoma^[1] oder rat fibrosarcoma) handelt es sich um eine Familie von Proteinkinasen, welche die Isoformen A-Raf, B-Raf und C-Raf (oder Raf-1) umfasst und zu den Serin/Threonin-Proteinkinasen der heterogenen Klasse EC 2.7.11.1 gehört. Sie spielen eine wichtige Rolle im MAP-Kinase-Signalweg und Ras-Raf-Signalweg.

Vorkommen und Funktion

C-Raf kommt in allen Geweben von Säugetieren vor. B-Raf wird bei Säugetieren vor allem in neuronalem Gewebe und in den Hoden exprimiert, währenddessen A-Raf vor allem im urogenitalen Gewebe vorkommt.

Die Raf spielen eine wichtige Rolle im MAP-Kinase-Signalweg, indem sie als MAP-3K (MAP-Kinase-Kinase-Kinase) agieren und spezifisch MEK-1 und MEK-2 aktivieren. Es wurde gezeigt, dass alle drei Isoformen in der Lage sind, MEK-1 und MEK-2 direkt zu phosphorylieren, als auch, dass sie wahrscheinlich die einzigen MEK-1-/MEK-2-spezifischen Kinasen sind (Experimente mit Drosophila melanogaster und C. elegans). Die Regulation erfolgt wahrscheinlich - auch in Abhängigkeit von den einzelnen Isoformen - durch das kleine G-Protein Ras, welches in seiner aktiven, GTP-gebunden Form vorliegen muss.^[2]

C-Raf

Vom C-Raf, auch Raf-1 genannt, wird vermutet, dass seine Aktivität in Abhängigkeit von Interaktionen mit anderen Proteinen, Phosphorylierung an Serin-, Threonin- und Tyrosin-Resten sowie der Lokalisation in der Zelle graduell reguliert werden kann. Wichtig für die Aktivierung ist dabei vor allem eine Bindung zu Ras. Dagegen kann C-Raf möglicherweise von spezifischen 14-3-3-Proteinen deaktiviert werden, indem diese an das phosphorylierte Serin des C-Raf binden. Die Phosphorylierung selbst erfolgt durch verschiedene Kinasen (u. a. c-Src, Proteinkinase C, PAK und Proteinkinase B).^[3]

B-Raf

Kürzlich wurde B-Raf als potentes Onkogen identifiziert (insbesondere in Multiplem Myelom). Manche Daten deuten darauf hin, dass die Mutation in B-Raf früh in der Entwicklung eines Tumors geschieht, auch wenn eine alleinige Mutation in B-Raf nicht ausreicht, um aus einer normalen Zelle eine Krebszelle zu generieren.^[4] Im Unterschied zu C-Raf kann B-Raf auch durch Rap1 (ras-related proteine) aktiviert werden, was u. U. sogar der dominante Mechanismus sein könnte. Diesem Unterschied liegen wahrscheinlich die unterschiedlichen CRD (Cystein-reiche Domänen) zugrunde.^[3]

BRAF-Protein und Hautkrebs

Das BRAF-Protein ist ein wichtiger Bestandteil des RAS-RAF-Signalweges, der am normalen Wachstum und Überleben von Zellen beteiligt ist. Mutierte Formen des BRAF-Proteins können bewirken, dass dieser Signalweg überaktiv wird, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und Krebs führen kann. Solche Mutationen des BRAF-Proteins finden sich schätzungsweise bei etwa 60% aller Melanome.^[5]

BRAF Mutationstest

Der BRAF Mutationstest ist ein diagnostischer Test, der es ermöglicht, Tumore mit der BRAF-Mutation zu identifizieren. Dies ermöglicht es Ärzten, schnell und mit hoher Sicherheit ein mögliches Ansprechen von Tumoren auf eine Behandlung mit BRAF-Inhibitoren wie z.B. Vemurafenib einzuschätzen. Somit können Patienten frühzeitig selektiert werden, bei denen eine Therapie erfolgversprechend ist.

Struktur

Alle drei Isoformen besitzen jeweils drei stark konservierte Regionen (CR1, CR2 und CR3). Die ersten beiden Regionen regulieren wahrscheinlich die katalytische Aktivität der Raf, während die Kinaseaktivität in der Region CR3 zu lokalisieren ist. Die Bindung an Ras geschieht an der CR1-Domäne.^[3]

Literatur

Marais R, Marshall CJ: Control of the ERK MAP kinase cascade by Ras and Raf. In: Cancer Surv. 27. Jahrgang, 1996, S. 101–25, PMID 8909797.
Mercer KE, Pritchard CA: Raf proteins and cancer: B-Raf is identified as a mutational target. In: Biochim. Biophys. Acta. 1653. Jahrgang, Nr. 1, Juni 2003, S. 25–40, PMID 12781369.

Einzelnachweise

↑ Dummer R, Flaherty KT.: Resistance patterns with tyrosine kinase inhibitors in melanoma: new insights. In: Current Opinion in Oncology Band 24, Nummer 2, März 2012, PMID 22316627. (Review).
↑ Avruch J, Khokhlatchev A, Kyriakis JM, Luo Z, Tzivion G, Vavvas D, Zhang XF: Ras activation of the Raf kinase: tyrosine kinase recruitment of the MAP kinase cascade. Recent Prog Horm Res. 2001;56:127-55; PMID 11237210
↑ ^3,0 ^3,1 ^3,2 Pearson G, Robinson F, Beers Gibson T, Xu BE, Karandikar M, Berman K, Cobb MH: Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions. Endocr Rev. 2001 Apr;22(2):153-83.; PMID 11294822
↑ M. J. Garnett, R. Marais: Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene. In: Cancer cell Band 6, Nummer 4, Oktober 2004, S. 313–319, ISSN 1535-6108. doi:10.1016/j.ccr.2004.09.022. PMID 15488754. (Review).
↑ Mutations of the BRAF gene in human cancer, www.nature.com (20. Juni 2012)

Weblinks

Charalambous/reactome: RAF activation
Charalambous/reactome: RAF phosphorylates MEK

[Dummer_R,_Flaherty_KT.-1] Dummer R, Flaherty KT.: Resistance patterns with tyrosine kinase inhibitors in melanoma: new insights. In: Current Opinion in Oncology Band 24, Nummer 2, März 2012, PMID 22316627. (Review).

[Avruch_et_al.-2] Avruch J, Khokhlatchev A, Kyriakis JM, Luo Z, Tzivion G, Vavvas D, Zhang XF: Ras activation of the Raf kinase: tyrosine kinase recruitment of the MAP kinase cascade. Recent Prog Horm Res. 2001;56:127-55; PMID 11237210

[Pearson_et_al.-3] 3,0 ^3,1 ^3,2 Pearson G, Robinson F, Beers Gibson T, Xu BE, Karandikar M, Berman K, Cobb MH: Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions. Endocr Rev. 2001 Apr;22(2):153-83.; PMID 11294822

[Garnett_et_al.-4] M. J. Garnett, R. Marais: Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene. In: Cancer cell Band 6, Nummer 4, Oktober 2004, S. 313–319, ISSN 1535-6108. doi:10.1016/j.ccr.2004.09.022. PMID 15488754. (Review).

[5] Mutations of the BRAF gene in human cancer, www.nature.com (20. Juni 2012)

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