Second Messenger

Second messenger ist ein englischer Fachterminus der Biologie und Medizin, den man mit sekundärer Botenstoff ins Deutsche übersetzen kann. Auch sekundärer Messenger oder Sekundärsignal sind in der Fachliteratur anzutreffende, synonyme Begriffe. Ein second messenger ist eine intrazelluläre chemische Substanz, deren Konzentration als Antwort auf ein Primärsignal („first messenger“ = Ligand) verändert wird.

Der second messenger dient der intrazellulären Weiterleitung eines von außen (extrazellulär) kommenden primären Signals, das die Zellmembran nicht passieren kann. Dient das Primärsignal der Signalübertragung zwischen Zellen, so dient der Second Messenger der Signalübertragung innerhalb der Zelle, also intrazellulär. Dabei steht der Second Messenger oft nur am Anfang einer oder mehrerer längerer, intrazellulärer Signalketten, die auch der Signalverstärkung dienen und schließlich zu einer Zellantwort auf das Primärsignal führen. Second Messenger wurden zunächst für die Signalweiterleitung hydrophiler Hormone, wie z. B. Insulin, Glucagon und Adrenalin, oder Neurotransmitter, wie z. B. Glutamat, beschrieben.

Abb. 1: Second-Messenger-Systeme: Second Messenger (grün eingerahmte Verbindungen), ihre Entstehung aus ATP bzw. Phosphatidylinositol-bisphosphat (beide vereinfacht dargestellt) und einige Zielenzyme. Auch Ca++ wird häufig als “Second Messenger” klassifiziert, steht aber in der Hierarchie eine Stufe darunter (d. h. wird erst durch IP3-Wirkung ausgeschüttet) ARA = Arachidonsäure DAG = 1,2-Diacylglycerine

Die Abbildung 1 behandelt exemplarisch die beiden am häufigsten vorkommenden und am längsten bekannten second messenger-Systeme (cAMP und IP3). Weitere Vertreter der Klasse sind cyclisches GMP (cGMP, ein cAMP-analoges Nukleotid), aber auch Gase wie Stickstoffmonoxid und (möglicherweise) Kohlenstoffmonoxid.

Cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) als second messenger

Abb. 2: Aktivierung der Gentranskription durch cAMP als Second Messenger.

Bildung

ATP ist die Vorstufe des am längsten bekannten sekundären Messengermoleküls, des cyclischen AMP (cAMP). Dieses wird durch Adenylylcyclase (Adenylatcyclase, AC) gebildet, die ihrerseits häufig durch die α-Untereinheit eines G-Proteins (Gs) aktiviert wird.

Wirkung

Die Wirkung von cAMP beruht hauptsächlich auf der Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase A (PKA), die Phosphatgruppen auf Proteine überträgt. Diese phosphorylierten Proteine können unterschiedliche Funktionen ausüben.

  1. Die phosphorylierten Proteine dienen als aktivierte Enzyme. Ein Beispiel hierfür ist die Zellantwort von Muskelzellen auf Adrenalin. Innerhalb von Sekunden kommt es dabei zu einer Glucosefreisetzung aus Glykogen.
  2. Die phosphorylierten Proteine dienen als aktivierte Transkriptionsfaktoren, bzw. Genregulatorproteine. Eine typische Signalkette sieht vereinfacht so aus: Hormon oder Neurotransmitter → Rezeptor → G-Protein → Adenylcyclase → cyclisches AMP (cAMP) → Genregulatorprotein → Gentranskription → Genprodukt(e) (Siehe Abbildung 2). Vom Primärsignal bis zur Zellantwort können hier Minuten bis Stunden vergehen.

Abbau

Die Lebensdauer von cAMP wird durch die große Familie der Phosphodiesterasen (PDE) limitiert. Die bekannten Wirkungen von Koffein gehen – zumindest teilweise – darauf zurück, dass dieses methylierte Xanthin ein Inhibitor der PDE ist. cAMP wird also nicht so schnell abgebaut. Andererseits besteht eine Wirkung des Insulins in der Aktivierung der PDE in der Leber. Dadurch sinkt die cAMP-Konzentration und gleichzeitig die Bereitstellung von Glucose.

Cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) als second messenger

Cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP), ist dem cAMP chemisch sehr ähnlich und wird analog cAMP von einer Guanylylcyclase aus GTP erzeugt. Die Guanylylcyclase kann dabei entweder membrangebunden oder löslich vorliegen. cGMP übt zwei Funktionen aus. Es kann cGMP-abhängige Proteinkinasen aktivieren oder den Öffnungszustand von Kationenkanälen beeinflussen. Letzteres spielt z. B. bei der visuellen Signaltransduktion, also beim Sehvorgang in den Lichtsinneszellen, eine wichtige Rolle. Die Zellantwort auf Belichtung ist hier allerdings nicht der Auf- sondern der Abbau von cGMP! Ein einziges absorbiertes Photon kann über einen G-Protein-gekoppelten Prozess zur Hydrolyse von ca. Hunderttausend cGMP-Molekülen führen.

Inositol-1,4,5-triphosphat (IP3) als second messenger

Ein weiteres bedeutendes und dazu weit verzweigtes Signalsystem leitet sich von den Phospholipiden der Zellmembran, hier insbesondere von Phosphatidylinositolbisphosphat (PIP2) ab. Bei dieser Signalübertragung wird über das G-Protein nicht die Adenylatcyclase, sondern das membrangebundene Enzym Phospholipase C (PLC) aktiviert. Diese spaltet PIP2 in Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG). Ersteres bewirkt über die Aktivierung von IP3-Rezeptoren die Freisetzung von Calcium-Ionen aus intrazellulären Calciumspeichern (z. B. aus dem ER), letzteres ist zusammen mit Calcium ein Aktivator der Ca2+-abhängigen Proteinkinase C (PKC). Wie bei der Proteinkinase A werden von Proteinkinase C nun Proteine phosphoryliert. Die Wirkungen sind ähnlich vielfältig. Dieser Mechanismus kommt u. a. bei der Kontraktion von Skelettmuskulatur als Antwort auf den Neurotransmitter Acetylcholin zum Tragen. Eine alternative Prozessierung PIP2-verwandter Phospholipide besteht in der Abspaltung der Arachidonsäure (ARA) durch Phospholipase A2 (PLA2). Arachidonsäure (C20:4) stimuliert einerseits Sekretionsprozesse und ist andererseits die Quelle der Prostaglandine, einer besonderen Klasse von Gewebshormonen.

Calciumionen als second messenger

Calciumionen (Ca2+) sind zentrale Signalmoleküle innerhalb der Zelle, auch wenn diese meist nicht am Anfang einer intrazellulären Signalkette stehen. Durch Hormone oder elektrische Stimulation kann ein Anstieg der Calciumkonzentration der Zelle erfolgen. Die freie Calciumionenkonzentration ist in einer nicht erregten Zelle im Vergleich zum Außenmedium extrem niedrig. Durch das Öffnen spezifischer Ionenkanäle kann die Konzentration um mehrere Zehnerpotenzen erhöht werden.

Calciumionen haben eine Vielzahl unterschiedlicher Effekte, und wirken auf viele wichtige Prozesse, beispielsweise bei der Kontraktion von Muskeln, bei der Zellteilung, der Sekretion, der Genexpression oder bei Reaktion mit dem Intermediärstoffwechsel. Bei Pflanzen spielt es unter anderem bei der Auslösung bestimmter Wachstumsprozesse eine wichtige Rolle.

Calciumionen können auf zwei unterschiedliche Weisen als Signalmolekül fungieren. Entweder besitzen Zielmoleküle wie Proteinkinase C, Villin oder Phospholipase A2 eine spezifische Bindestelle für Calciumionen. Die Aktivität dieser Moleküle wird durch die Calciumionen direkt beeinflusst. Ein in allen Eukaryonten vorkommendes und weit verbreitetes Zielprotein ist Calmodulin, was vier Calciumionen binden kann. Dieses kann im Calcium-gebundenen Zustand wiederum an andere Proteine andocken und jene aktivieren. Hier wirkt Calcium indirekt.

Stickstoffmonoxid (NO) als second messenger

Das gasförmige Stickstoffmonoxid (NO) kann ebenfalls als second messenger fungieren. Ursprünglich wurde die Bedeutung von NO als Botenstoff im Zusammenhang mit der Kontraktion und Entspannung von Blutgefäßen entdeckt. Mittlerweile ist bekannt, dass fast jede Zelle in Säugern durch NO reguliert werden kann und dass es als universaler Botenstoff für die intra- und interzelluläre Kommunikation dient.

NO wird enzymatisch aus der Aminosäure L-Arginin gebildet, was eine Stickstoffmonoxidsynthase (NO-Synthase, NOS) katalysiert. Hierbei entsteht Citrullin, das im Harnstoffzyklus wieder zu Arginin regeneriert werden kann. Die NO-Synthasen sind als Dimere aktiv und können als inaktive Monomere vorliegen. Es gibt drei verschiedene NO-Synthasen, die unterschiedlich sensitiv auf Calciumionen reagieren. Eine Form, NOS II, wird hierbei aber nicht durch Calciumionen reguliert, sondern durch die Transkription seiner mRNA. Die NO-Synthase benötigt verschiedene Cofaktoren, wie beispielsweise FAD, Häm oder/und Sauerstoff.

NO ist ein kleines, wasserlösliches Molekül, das Biomembranen ungehindert passieren kann. Da es als Radikal vorliegt, hat es in Wasser nur eine kurze Lebensdauer von ca. 4 Sekunden. Es reagiert mit Sauerstoff, Fe(II) in Hämen und SH-Gruppen, was die Bildung von S-Nitrosylgruppen (RS-NO) nach sich zieht. Enzymgebunden ist NO wesentlich länger stabil als frei in Lösung.

Durch extra- oder intrazelluläre Signale wird die Bildung von NO stimuliert. Es kann dabei innerhalb derselben Zelle als Botenstoff dienen oder ein Signal einer benachbarten Zelle auslösen. Daher hat es sowohl die Eigenschaft eines autokrinen oder parakrinen Hormons, als auch eines intrazellulären Botenstoffs.

Physiologisch übt NO eine regulatorische als auch toxische Funktion aus. Letztere spielt insbesondere im Nervensystem eine Rolle. Möglicherweise wird während eines Schlaganfalles eine erhöhte Menge an NO gebildet, das zum Absterben von Nervenzellen führt.

Die regulatorische Funktion von Stickstoffmonoxid ist vielfältig, da es mit vielen Effektorproteinen reagieren kann. So kann NO beispielsweise eine NO-sensitive Guanylylcyclase aktivieren, so dass die Menge an cGMP steigt. Dies hat vielfältige Folgen (siehe oben). Ein weiteres Effektormolekül ist Hämoglobin, das an einer reaktiven Cysteingruppe, Cys 93, und am Eisenatom durch NO nitrolysiert werden kann. Durch diese Prozesse können Erythrozyten Stickstoffmonoxid speichern und durch die Blutgefäße transportieren. In Abhängigkeit vom Sauerstoffgehalt dissoziiert NO wieder ab und kann mit Glutathion oder anderen Cysteinen reagieren. Dadurch gelangt NO schließlich ins Endothel kleiner Blutgefäße und bewirkt dort eine Weitung dieser Blutgefäße.

Literatur

  • Gerhard Krauss: Biochemistry of Signal Transduction and Regulation. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA; 4. erweiterte und verbesserte Auflage 2008; ISBN 978-3-527-31397-6, S. 327ff.
  • Bruce Alberts, Dennis Bray, Karen Hopkin, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, Peter Walter, Lutz Nover (Hrsg.) und Pascal von Koskull-Döring (Hrsg.): Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie. Wiley-VCH; 3. vollständig überarbeitete Auflage 2005; ISBN 978-3-527-31160-6
  • Rolf Knippers: Molekulare Genetik. Thieme, Stuttgart; 9., kompl. überarb. Auflage 2006; ISBN 978-3-13-477009-4

Weblinks

Diese Artikel könnten dir auch gefallen

Die letzten News

03.03.2021
Ökologie | Land-, Forst- und Viehwirtschaft
Produktion nachhaltiger Lebensmittel in Aquakulturen
Eine nachhaltige Lebensmittelproduktion in Aquakulturen ganz ohne Mikroplastik. Das ist das langfristige Ziel eines neuen und über zwei Jahre laufenden Forschungsprojektes.
03.03.2021
Botanik | Biochemie | Entwicklungsbiologie
Wie eine Pflanze ihr Wachstum reguliert
Pflanzen zeigen polares Wachstum: Der Spross von Pflanzen wächst zum Licht, um dieses optimal nutzen zu können und die Wurzeln wachsen in Richtung des Erdmittelpunktes in den Boden.
02.03.2021
Zytologie | Genetik
Genetisches Material in Taschen verpacken
Alles Leben beginnt mit einer Zelle.
02.03.2021
Biodiversität
Artenspürhunde - Schnüffeln für die Wissenschaft
Die Listen der bedrohten Tiere und Pflanzen der Erde werden immer länger.
28.02.2021
Anthropologie | Genetik
64 menschliche Genome als neue Referenz für die globale genetische Vielfalt
Eine internationale Forschungsgruppe hat 64 menschliche Genome hochauflösend sequenziert.
28.02.2021
Neurobiologie | Insektenkunde
Wie Insekten Farben sehen
Insekten und ihre hochentwickelte Fähigkeit Farben zu sehen und zum Beispiel Blüten unterscheiden zu können, sind von zentraler Bedeutung für die Funktion vieler Ökosysteme.
28.02.2021
Genetik | Virologie
Retroviren schreiben das Koala-Genom um
Koalas sind mit zahlreichen Umwelt- und Gesundheitsproblemen konfrontiert, die ihr Überleben bedrohen.
26.02.2021
Ökologie | Paläontologie
Student entwickelt ein neues Verfahren, um Millionen Jahre alte Ökosysteme zu rekonstruieren
Niklas Hohmann, Masterstudent der Geowissenschaften an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), hat einen neuen Algorithmus entwickelt, mit dem sich die Abfolge von Ökosystemen durch die Erdgeschichte besser rekonstruieren lässt.
26.02.2021
Klimawandel | Biodiversität | Land-, Forst- und Viehwirtschaft
Unterirdische Biodiversität im Wandel
Durch den globalen Wandel wird die Vielfalt der Bakterien auf lokaler Ebene voraussichtlich zunehmen, während deren Zusammensetzung sich auf globaler Ebene immer ähnlicher wird.
25.02.2021
Botanik | Ökologie | Klimawandel | Video
Wald im Trockenstress: Schäden weiten sich weiter aus
Ergebnisse der Waldzustandserhebung 2020 zeigen: Die anhaltenden Dürrejahre fordern Tribut.
24.02.2021
Physiologie | Primatologie
Geophagie: Der Schlüssel zum Schutz der Lemuren?
Kürzlich wurde eine transdisziplinäre Forschung über die Interaktionen zwischen Böden und Darm-Mykobiom (Pilze und Hefen) der Indri-Indri-Lemuren veröffentlicht.
24.02.2021
Mikrobiologie | Evolution
Vom Beginn einer evolutionären Erfolgsstory
Unser Planet war bereits lange von Mikroorganismen besiedelt, bevor komplexere Lebewesen erstmals entstanden und sich nach und nach zur heute lebenden Tier- und Pflanzenwelt entwickelten.
24.02.2021
Genetik
Cre-Controlled CRISPR: konditionale Gen-Inaktivierung wird einfacher
Die Fähigkeit, ein Gen nur in einem bestimmten Zelltyp auszuschalten, ist für die modernen Lebenswissenschaften wesentlich.
24.02.2021
Land-, Forst- und Viehwirtschaft | Fischkunde
Bald nur noch ängstliche Fische übrig?
Über die Fischerei werden vor allem größere und aktivere Fische aus Populationen herausgefangen.
23.02.2021
Anthropologie | Neurobiologie
Placebos wirken auch bei bewusster Einnahme
Freiburger Forschende zeigen: Scheinmedikamente funktionieren auch ohne Täuschung. Probanden waren über Placebo-Effekt vorab informiert.
23.02.2021
Botanik | Klimawandel
Auswirkungen des Klimas auf Pflanzen mitunter erst nach Jahren sichtbar
Die Auswirkungen von Klimaelementen wie Temperatur und Niederschlag auf die Pflanzenwelt werden möglicherweise erst Jahre später sichtbar.
23.02.2021
Ökologie | Klimawandel
Biologische Bodenkrusten bremsen Erosion
Forschungsteam untersucht, wie natürliche „Teppiche“ Böden gegen das Wegschwemmen durch Regen schützen.
23.02.2021
Mikrobiologie | Meeresbiologie
Süße Algenpartikel widerstehen hungrigen Bakterien
Eher süß als salzig: Mikroalgen im Meer produzieren jede Menge Zucker während der Algenblüten.
21.02.2021
Evolution | Biochemie
Treibstoff frühesten Lebens – organische Moleküle in 3,5 Milliarden Jahre alten Gesteinen nachgewiesen
Erstmalig konnten biologisch wichtige organische Moleküle in archaischen Fluideinschlüssen nachgewiesen werden. Sie dienten sehr wahrscheinlich als Nährstoffe frühen Lebens auf der Erde.
21.02.2021
Evolution | Biochemie
Origin of Life - Begann die Darwin’sche Evolution schon, bevor es Leben gab?
Ehe Leben auf der Erde entstand, gab es vor allem eines: Chaos.
21.02.2021
Anthropologie | Neurobiologie
Kommunikationsfähigkeit von Menschen im REM-Schlaf
Mit schlafenden Versuchspersonen lassen sich komplexe Nachrichten austauschen. Das haben Wissenschaftler jetzt in Studien gezeigt.
21.02.2021
Paläontologie | Insektenkunde
Fossile Larven - Zeitzeugen in Bernstein
Eine ungewöhnliche Schmetterlingslarve und eine große Vielfalt an Fliegenlarven. LMU-Zoologen haben in Bernstein fossile Bewohner Jahrmillionen alter Wälder entdeckt.
21.02.2021
Ethologie | Ökologie
Wölfe in der Mongolei fressen lieber Wild- als Weidetiere
Wenn das Angebot vorhanden ist, ernähren sich Wölfe in der Mongolei lieber von Wildtieren als von Weidevieh.
21.02.2021
Meeresbiologie
Neuer Wohnort im Plastikmüll: Biodiversität in der Tiefsee
Ein internationales Forscherteam findet einen neuen Hotspot der Biodiversität – und zwar ausgerechnet im Plastikmüll, der sich seit Jahrzehnten in den Tiefseegräben der Erde ansammelt.
19.02.2021
Meeresbiologie | Land-, Forst- und Viehwirtschaft
Durch Aquakultur gelangt vom Menschen produzierter Stickstoff in die Nahrungskette
Ausgedehnte Aquakulturflächen entlang der Küsten sind in Südostasien sehr verbreitet.