Tyrosinkinase-Inhibitor

Tyrosinkinase-Inhibitoren sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Im engeren Sinne werden darunter chemische Substanzen verstanden, die meistens sogenannte designer drugs sind, die speziell für die Hemmung von bestimmten Tyrosinkinasen entworfen und optimiert wurden. Es gibt auch monoklonale Antikörper gegen Rezeptor-Tyrosinkinasen. Diese werden jedoch im Allgemeinen nicht als „Tyrosinkinase-Inhibitoren“ bezeichnet.

Seit etwa den 1990er Jahren ist bekannt, dass dysregulierte Tyrosinkinasen häufig eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen spielen. So wurde das Konzept entwickelt, diese Tyrosinkinasen spezifisch mit Inhibitoren zu hemmen, um die Tumorerkrankung damit zu behandeln. Dass dies tatsächlich möglich ist, zeigte sich überzeugend bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML). Bei der CML ist die dauerhaft aktivierte und dysregulierte ABL-Tyrosinkinase Ursache der Erkrankung. Durch den Einsatz des neu entwickelten Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib konnten sehr gute Behandlungserfolge erzielt werden. Heute gilt Imatinib als Standard bei der Behandlung der CML.

Dieser Erfolg hat der Forschung an spezifischen Tyrosinkinase-Inhibitoren großen Auftrieb gegeben und mittlerweile befindet sich eine große Zahl von derartigen Substanzen in der präklinischen Testung oder schon im klinischen Einsatz. Tyrosinkinase-Inhibitoren gelten als Medikamente der Zukunft, da sie wesentlich spezifischer wirken und meistens kein so starkes Nebenwirkungsspektrum wie herkömmliche Zytostatika haben.

Im Handel befindliche Tyrosinkinase-Inhibitoren

Tyrosinkinase- Inhibitor	Handelsname	Hersteller	Hemmung von Tyrosinkinasen	Anwendungsgebiet (Indikation)	Datum der Erst-Zulassung
Imatinib	Glivec (Europa), Gleevec (USA)	Novartis	ABL, KIT, PDGFRA, PDGFRB, ...	Chronische myeloische Leukämie, GIST BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie Dermatofibrosarcoma protuberans spezielle Fälle von Myeloproliferativen Neoplasien^[1] oder Hypereosinophilen Syndromen/Eosinophilenleukämie^[2]	USA: 18. April 2003^[3] Europa: 7. November 2001 (verlängert am 7. November 2006)^[4]
Nilotinib	Tasigna	Novartis	ABL, KIT, PDGFRA, PDGFRB, ....	Chronische myeloische Leukämie	USA: 29. Oktober 2007^[5] Europa: 19. November 2007^[6]
Sorafenib	Nexavar	Bayer	VEGFR2, VEGFR3, ...	Nierenzellkarzinom, Leberzellkarzinom	USA: 20. Dezember 2005^[7] und 19. November 2007^[8] Europa: 19. Juli 2006^[9]
Sunitinib	Sutent	Pfizer	VEGFR1-3, PDGFRA, PDGFRB, KIT, FLT3	Nierenzellkarzinom, GIST	USA: 2. Februar 2007^[10], Europa: 19. Juli 2006^[11]
Lapatinib	Tykerb (USA) Tyverb (Europa)	GlaxoSmithKline	ERBB2, ...	Brustkrebs (HER2/neu+)	USA: 13. März 2007^[12] Europa: 10. Juni 2008 ^[13]
Erlotinib	Tarceva	Hoffmann-La Roche	EGFR1, ...	Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Pankreaskarzinom	USA: 18. November 2004^[14], 2. November 2005^[15] Europa: 19. September 2005^[16]
Dasatinib	Sprycel	Bristol-Myers Squibb	ABL, ...	Chronische myeloische Leukämie (CML) BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie (ALL)	USA: 28. Juni 2006^[17] Europa: 23. Dezember 2005^[18]
Gefitinib	Iressa	AstraZeneca	EGFR, ...	Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom mit aktivierenden EGFR-Mutationen	USA: 2. Mai 2003^[19], stark eingeschränkt 17. Juni 2005^[20] Europa: 24. Juni 2009^[21]^[22]
Pazopanib	Votrient	GlaxoSmithKline	VEGFR, PDGFR, KIT	Nierenzellkarzinom	USA: 19. Oktober 2009^[23] Europa: 14. Juni 2010^[24]
Bosutinib	Bosulif (USA)	Wyeth	ABL, SRC, ...	Chronische myeloische Leukämie, BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie	USA: 4. September 2012^[25] Europa: Zulassung für Anfang 2013 erwartet
Ponatinib	Iclusig (USA)	ARIAD	ABL, SRC, FLT3, FGFR, VEGFR, ...	Chronische myeloische Leukämie, BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie	USA: 14. Dezember 2012^[26] Europa: Zulassung beantragt

Im Handel befindliche veterinärmedizinische Tyrosinkinase-Inhibitoren

Tyrosinkinase- Inhibitor	Handelsname	Hersteller	Hemmung von Tyrosinkinasen	Anwendungsgebiet (Indikation)
Masitinib	Masivet	AB Science	KIT	Mastzelltumor des Hundes
Toceranib	Palladia	Pfizer	KIT, VEGF, PDGF	Mastzelltumor des Hundes

Einzelnachweise

↑ mit Umlagerung des Gens für den Plättchenfaktor-Rezeptor beta PDGFRB
↑ mit dem Fusionsgen FIP1L1-PDGFRA
↑ FDA infopage Gleevec (Imatinib Mesylate), speziell Regulatory history including approval letters and reviews from Drugs@FDA
↑ Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) Glivec (pdf) der Europäischen Arzneimittelagentur
↑ Zulassung durch die FDA bei CML in chronischer oder akzelerierter Phase und Imatinib-Unverträglichkeit oder -Unwirksamkeit, FDA Grants Accelerated Approval to Nilotinib (Tasigna) to Treat Leukemia
↑ Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur bei Imatinib-Unverträglichkeit oder -Unwirksamkeit als Orphan-Arzneimittel, Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht Tasigna (pdf)
↑ FDA Approves New Treatment for Advanced Kidney Cancer, FDA News, abgerufen 3. Juli 2008
↑ FDA Approves Nexavar for Patients with Inoperable Liver Cancer, FDA News, abgerufen 3. Juli 2008
↑ Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur zur Behandlung des Leberzellkarzinoms und des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms, wenn eine Behandlung mit Interferon-α/Interleukin-2 erfolglos war oder nicht möglich ist (Zulassungsinformation (pdf))
↑ FDA converts approval from accelerated to regular for sunitinib malate (Sutent) for the treatment of advanced renal cell carcinoma
↑ Zulassungsinformtion der Europäischen Arzneimittelagentur (pdf)
↑ Zulassung für die Kombinationstherapie mit Capecitabin (Xeloda^®) bei Patientinnen mit HER2/neu-positiven Brustkrebs, die bereits eine vorangegangene Therapie mit Anthrazyklinen, Taxanen und Trastuzumab (Herceptin^®) hinter sich gebracht haben (FDA Approves Tykerb for Advanced Breast Cancer Patients)
↑ Zulassungsinformtion der Europäischen Arzneimittelagentur
↑ Zulassung durch die FDA für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom nach Versagen von mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie (FDA News)
↑ Zulassung durch die FDA für die Kombinationstherapie mit Gemcitabine bei inoperablem oder metastasiertem Pankreaskarzinom (FDA Approval for Erlotinib Hydrochloride, National Cancer Institute Drug Information)
↑ Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach Versagen von mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie und bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom in Kombination mit Gemcitabine (Zulasssungsinformation der Europäischen Arzneimittelagentur (pdf))
↑ Zulassung durch die FDA für CML und ALL bei Versagen oder Intoleranz einer vorangegangenen Imatinib-haltigen Therapie (FDA approves dasatinib (Sprycel))
↑ Zulassung als Orphan-Arzneimittel für die CML und BCR-ABL-positive ALL Stellungnahme der Europäischen Arzneimittelagentur (pdf)
↑ Approval letter der FDA für Iressa^® (pdf)
↑ Nachdem sich in den INTACT1- und INTACT2-Studien keine Lebensverlängerung bei Iressa versus Placebo zeigte (FDA statement on Iressa 17. Dezember 2004), schränkte die FDA die Zulassung auf Patienten ein, die Iressa schon erhalten hatten und nach Ansicht der behandelnden Ärzte davon profitierten (FDA statement)
↑ Iressa-Zulassungstext der EMEA(pdf)
↑ Astra Zeneca press release
↑ Zulassung durch die FDA für das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom
↑ Zulassung für das nicht oder mit Zytokinen vorbehandelte fortgeschrittene Nierenzellkarzinom
↑ Zulassung durch die FDA für die chronische myeloische Leukämie bei Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit anderer Therapien
↑ FDA-Zulassung für Ponatinib für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie oder BCR-ABL-positiver akuter lymphatischer Leukämie, bei denen andere Tyrosinkinase-Inhibitoren unwirksam oder unverträglich sind

[1] t Umlagerung des Gens für den Plättchenfaktor-Rezeptor beta PDGFRB

[2] t dem Fusionsgen FIP1L1-PDGFRA

[3] FDA infopage Gleevec (Imatinib Mesylate), speziell Regulatory history including approval letters and reviews from Drugs@FDA

[4] Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) Glivec (pdf) der Europäischen Arzneimittelagentur

[5] Zulassung durch die FDA bei CML in chronischer oder akzelerierter Phase und Imatinib-Unverträglichkeit oder -Unwirksamkeit, FDA Grants Accelerated Approval to Nilotinib (Tasigna) to Treat Leukemia

[6] Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur bei Imatinib-Unverträglichkeit oder -Unwirksamkeit als Orphan-Arzneimittel, Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht Tasigna (pdf)

[7] FDA Approves New Treatment for Advanced Kidney Cancer, FDA News, abgerufen 3. Juli 2008

[8] FDA Approves Nexavar for Patients with Inoperable Liver Cancer, FDA News, abgerufen 3. Juli 2008

[9] Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur zur Behandlung des Leberzellkarzinoms und des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms, wenn eine Behandlung mit Interferon-α/Interleukin-2 erfolglos war oder nicht möglich ist (Zulassungsinformation (pdf))

[10] FDA converts approval from accelerated to regular for sunitinib malate (Sutent) for the treatment of advanced renal cell carcinoma

[11] Zulassungsinformtion der Europäischen Arzneimittelagentur (pdf)

[12] Zulassung für die Kombinationstherapie mit Capecitabin (Xeloda^®) bei Patientinnen mit HER2/neu-positiven Brustkrebs, die bereits eine vorangegangene Therapie mit Anthrazyklinen, Taxanen und Trastuzumab (Herceptin^®) hinter sich gebracht haben (FDA Approves Tykerb for Advanced Breast Cancer Patients)

[13] Zulassungsinformtion der Europäischen Arzneimittelagentur

[14] Zulassung durch die FDA für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom nach Versagen von mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie (FDA News)

[15] Zulassung durch die FDA für die Kombinationstherapie mit Gemcitabine bei inoperablem oder metastasiertem Pankreaskarzinom (FDA Approval for Erlotinib Hydrochloride, National Cancer Institute Drug Information)

[16] Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach Versagen von mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie und bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom in Kombination mit Gemcitabine (Zulasssungsinformation der Europäischen Arzneimittelagentur (pdf))

[17] Zulassung durch die FDA für CML und ALL bei Versagen oder Intoleranz einer vorangegangenen Imatinib-haltigen Therapie (FDA approves dasatinib (Sprycel))

[18] Zulassung als Orphan-Arzneimittel für die CML und BCR-ABL-positive ALL Stellungnahme der Europäischen Arzneimittelagentur (pdf)

[19] Approval letter der FDA für Iressa^® (pdf)

[20] Nachdem sich in den INTACT1- und INTACT2-Studien keine Lebensverlängerung bei Iressa versus Placebo zeigte (FDA statement on Iressa 17. Dezember 2004), schränkte die FDA die Zulassung auf Patienten ein, die Iressa schon erhalten hatten und nach Ansicht der behandelnden Ärzte davon profitierten (FDA statement)

[21] Iressa-Zulassungstext der EMEA(pdf)

[22] Astra Zeneca press release

[23] Zulassung durch die FDA für das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom

[24] Zulassung für das nicht oder mit Zytokinen vorbehandelte fortgeschrittene Nierenzellkarzinom

[25] Zulassung durch die FDA für die chronische myeloische Leukämie bei Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit anderer Therapien

[26] FDA-Zulassung für Ponatinib für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie oder BCR-ABL-positiver akuter lymphatischer Leukämie, bei denen andere Tyrosinkinase-Inhibitoren unwirksam oder unverträglich sind

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