Artemisinin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Artemisinin
Andere Namen	(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-Octahydro- 3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]- 1,2-benzodioxepin-10(3H)-on
Summenformel	C15H22O5
Kurzbeschreibung	weißer Feststoff
Externe Identifikatoren/Datenbanken
ECHA-InfoCard	Vorlage:Wikidata-Einbindung
PubChem	68827
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Arzneistoffangaben
ATC-Code	P01BE01
Wirkstoffklasse	Antiprotozoika
Eigenschaften
Molare Masse	282,34 g·mol−1
Schmelzpunkt	150–152 °C
Löslichkeit	sehr schlecht in Wasser (0,52 g·L−1 bei 20 °C) (0,063 g.L-1 bei 298K (25°C), pH=7,2)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
H- und P-Sätze	H: 242‐410
	P: 210‐280‐273‐391‐410‐420
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Artemisinin ist ein sekundärer Pflanzenstoff, chemisch ein Sesquiterpen, der in den Blättern und Blüten des Einjährigen Beifußes (Artemisia annua) vorkommt. Charakteristika der Artemisininstruktur sind ein Trioxanringsystem und eine Peroxidbrücke. Es wird weltweit zur Behandlung von Infektionen mit multiresistenten Stämmen von Plasmodium falciparum, dem Erreger der Malaria tropica, eingesetzt.^[3]

Gewinnung

Der Einjährige Beifuß der A. synthetisiert, wird in China, Vietnam und in ostafrikanischen Ländern angebaut. Die Gewinnung erfolgt durch die Extraktion getrockneter Blätter und Blüten mit n-Hexan, worin der Wirkstoff, der überwiegend in den ätherischen Öldrüsenschuppen lokalisiert ist, gut löslich ist. Alternative Lösungsmittel wurden ebenfalls evaluiert, um das toxische und umweltschädliche n-Hexan zu ersetzen, haben aber bisher noch keine praktische Anwendung erhalten.^[4] Auf einer Anbaufläche von einem Hektar lassen sich bis zu zwei Tonnen Blattmaterial ernten, die zwei bis drei Kilogramm des Extraktes liefern. Der Artemisiningehalt in der Wildtyp-Pflanze liegt zwischen 0,1 und 0,4 % bezogen auf das Trockengewicht. Züchtungen mit einem Wirkstoffgehalt bis zu 1,4 % sind bekannt. Aus dem eingedampften Rohextrakt, einem gelben, viskosen Öl, wird Artemisinin durch Umkristallisation gewonnen, jedoch ist dieses Verfahren relativ teuer und folglich ist der Preis für Artemisinin sehr hoch.

Experimentell wird neuerdings auch die Biosynthese in genetisch modifizierten Bakterien (Escherichia coli) und Hefen (Saccharomyces cerevisiae) erforscht. Erste Erfolge auf dem Weg zum künstlichen Ersatzstoff gibt es bereits.^[5] Die Arbeit von Jay Keasling daran wird von der Bill-und-Melinda-Gates-Stiftung mit 43 Millionen Dollar unterstützt.

Peter Seeberger und François Lévesque stellten Anfang 2012 ein neues, sehr einfaches Verfahren zur Gewinnung von Artemisinin aus Artemisininsäure vor. Artemisininsäure lässt sich in größeren Mengen aus dem Einjährigen Beifuß gewinnen als Artemisinin. Eine andere Option wäre die Erzeugung der Säure durch genetisch modifizierte Hefen. Mit einem preiswerten Bioreaktor (Stückpreis 10.000 Euro) ließe sich durch eine Investition von vier Millionen Euro ausreichend Wirkstoff für den weltweiten Bedarf erzeugen.^[6]^[7]

Einsatz als Medikament

Wirkungsweise

Artemisinin besitzt eine Peroxidstruktur; bei hoher Konzentrationen an Eisenionen wird dieses Peroxid instabil und zerfällt in freie Radikale. Solche hohen Konzentrationen werden in Erythrozyten, aber auch in Plasmodien gefunden, die Eisen akkumulieren. Gelangt Artemisinin in mit Plasmodien infizierte Erythrozyten, zerstören die gebildeten Radikale möglicherweise den Parasiten. Jedoch gibt es Hinweise, dass Artemisinin-Derivate spezifischer wirken, indem sie beispielsweise pfATP6, eine Ca-ATPase hemmen.

Derivate

Vom Artemisinin wurden partialsynthetische Derivate abgeleitet, wie beispielsweise Artemether, Artesunat und Artemotil. Ihre Aktivität nimmt allerdings schnell nach der Aufnahme ab, was auf eine rasche Metabolisierung zurückgeführt wird. Um dieses Problem zu lösen, wird zusätzlich Lumefantrin gegeben, das die Metabolisierung hemmt und gleichzeitig einen antiplasmodialen Effekt aufweist.^[8] Die Halbwertszeit des Lumefantrins beträgt drei bis sechs Tage. Andere Kombinationstherapien sind z. B. Artesunat-Mefloquin, Artesunat-Amodiaquin und Artesunat-Sulfadoxin/Pyrimethamin. Diese Kombinationstherapien werden mit ACT für Artemisinin-based combination therapy abgekürzt.^[3]

Entwicklung von Resistenzen

In den Jahren 2008 und 2009 wurden Anzeichen für die Entwicklung von Resistenzen gegenüber Kombinationstherapien mit Artesunat (ein Derivat von Artemisinin) in Pailin (Westkambodscha) beschrieben.^[9]^[10] Unabhängige Resistenzentwicklungen gegenüber Plasmodium falciparum wurden 2012 in Westthailand beschrieben.^[11]

Geschichte

Die chinesische Wissenschaftlerin Tu Youyou isolierte Artemisinin in den frühen 1970er Jahren und zeigte in den folgenden Jahrzehnten seine Wirksamkeit gegen Malaria auf.^[12]^[13] Dafür wurde sie 2011 mit dem Albert Lasker Award for Clinical Medical Research ausgezeichnet.^[14]

Literatur

S. Krishna, L. Bustamante, R. Haynes, H. Staines: Artemisinins: their growing importance in medicine. In: Trends in Pharmacological Sciences. 29, 2008, S. 520–527, doi:10.1016/j.tips.2008.07.004, PMC 2758403 (freier Volltext)

Weblinks

Commons: Antiprotozoika – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
Einträge im NIH-Studienregister
Design und Synthese von Antimalaria Endoperoxiden
Malaria, Science, and Social Responsibility: Nonprofit drug-development partnership seeks to cure the ills of developing nations
Rolf Bökemeier: Ein Kraut wirkt Wunder 2006
1 Dose Of New Drug Cures Malaria-Infected Mice
BBC: Malaria parasites 'resist drugs'
Biologische Synthese von Artemisinin

Einzelnachweise

↑ ^1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 ^1,5 ^1,6 Datenblatt Artemisinin (PDF) bei Carl Roth
↑ Yan Liu, Lu, Huisheng; Pang, Fei: Solubility of Artemisinin in Seven Different Pure Solvents from (283.15 to 323.15) K. In: Journal of Chemical & Engineering Data. 54. Jahrgang, Nr. 3, 12. März 2009, S. 762–764, doi:10.1021/je800515w.
↑ ^3,0 ^3,1 .
↑ Alexei A. Lapkin, Peters, Martina; Greiner, Lasse; Chemat, Smain; Leonhard, Kai; Liauw, Marcel A.; Leitner, Walter: Screening of new solvents for artemisinin extraction process using ab initio methodology. In: Green Chemistry. 12. Jahrgang, Nr. 2, 1. Januar 2010, S. 241, doi:10.1039/b922001a. und darin zitierte Literatur
↑ Ro DK, Paradise EM, Ouellet M, et al.: Production of the antimalarial drug precursor artemisinic acid in engineered yeast. In: Nature. 440. Jahrgang, Nr. 7086, April 2006, S. 940–943, doi:10.1038/nature04640, PMID 16612385. Vorlage:Cite book/Meldung
↑ MPI: Mit Sauerstoff und Licht zu einem Wirkstoff gegen Malaria - PM, 2012
↑ Reiner Luyken: Hoffnung für Millionen - DZ, 19. Januar 2012
↑ Byakika-Kibwika P, Lamorde M, et al.: Update on the efficacy, effectiveness and safety of artemether-lumefantrine combination therapy for treatment of uncomplicated malaria. In: Therapeutics and Clinical Risk Management. 6. Jahrgang, 2010, S. 11–20, PMID 20169032, PMC 2817784 (freier Volltext). Vorlage:Cite book/Meldung
↑ H. Noedl, Y. Se, K. Schaecher, et al.: Evidence of artemisinin-resistant malaria in western Cambodia. In: The New England journal of medicine. Band 359, Nummer 24, Dezember 2008, S. 2619–2620, ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMc0805011. PMID 19064625.
↑ A. M. Dondorp, F. Nosten, P. Yi et al.: Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. In: The New England journal of medicine. Band 361, Nummer 5, Juli 2009, S. 455–467, ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMoa0808859. PMID 19641202.
↑ V. I. Carrara, J. Zwang u. a.: Changes in the treatment responses to artesunate-mefloquine on the northwestern border of Thailand during 13 years of continuous deployment. In: PloS one. Band 4, Nummer 2, 2009, S. e4551, ISSN 1932-6203. doi:10.1371/journal.pone.0004551. PMID 19234601. PMC 2641001 (freier Volltext).
↑ W. Burns: East meets West: how China almost cured malaria. In: Endeavour. 32, 2008, S. 101–106, doi:10.1016/j.endeavour.2008.07.001.
↑ http://blogs.nature.com/news/2011/09/protein_folding_and_malaria_me.html
↑ Lasker Foundation: Lasker Clinical Medical Research Award – Tu Youyou.

[CarlRoth-1] 1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 ^1,5 ^1,6 Datenblatt Artemisinin (PDF) bei Carl Roth

[2] Yan Liu, Lu, Huisheng; Pang, Fei: Solubility of Artemisinin in Seven Different Pure Solvents from (283.15 to 323.15) K. In: Journal of Chemical & Engineering Data. 54. Jahrgang, Nr. 3, 12. März 2009, S. 762–764, doi:10.1021/je800515w.

[WHO-3] 3,0 ^3,1 .

[4] Alexei A. Lapkin, Peters, Martina; Greiner, Lasse; Chemat, Smain; Leonhard, Kai; Liauw, Marcel A.; Leitner, Walter: Screening of new solvents for artemisinin extraction process using ab initio methodology. In: Green Chemistry. 12. Jahrgang, Nr. 2, 1. Januar 2010, S. 241, doi:10.1039/b922001a. und darin zitierte Literatur

[5] Ro DK, Paradise EM, Ouellet M, et al.: Production of the antimalarial drug precursor artemisinic acid in engineered yeast. In: Nature. 440. Jahrgang, Nr. 7086, April 2006, S. 940–943, doi:10.1038/nature04640, PMID 16612385. Vorlage:Cite book/Meldung

[6] MPI: Mit Sauerstoff und Licht zu einem Wirkstoff gegen Malaria - PM, 2012

[7] Reiner Luyken: Hoffnung für Millionen - DZ, 19. Januar 2012

[8] Byakika-Kibwika P, Lamorde M, et al.: Update on the efficacy, effectiveness and safety of artemether-lumefantrine combination therapy for treatment of uncomplicated malaria. In: Therapeutics and Clinical Risk Management. 6. Jahrgang, 2010, S. 11–20, PMID 20169032, PMC 2817784 (freier Volltext). Vorlage:Cite book/Meldung

[9] H. Noedl, Y. Se, K. Schaecher, et al.: Evidence of artemisinin-resistant malaria in western Cambodia. In: The New England journal of medicine. Band 359, Nummer 24, Dezember 2008, S. 2619–2620, ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMc0805011. PMID 19064625.

[10] A. M. Dondorp, F. Nosten, P. Yi et al.: Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. In: The New England journal of medicine. Band 361, Nummer 5, Juli 2009, S. 455–467, ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMoa0808859. PMID 19641202.

[11] V. I. Carrara, J. Zwang u. a.: Changes in the treatment responses to artesunate-mefloquine on the northwestern border of Thailand during 13 years of continuous deployment. In: PloS one. Band 4, Nummer 2, 2009, S. e4551, ISSN 1932-6203. doi:10.1371/journal.pone.0004551. PMID 19234601. PMC 2641001 (freier Volltext).

[DOI10.1016/j.endeavour.2008.07.001-12] W. Burns: East meets West: how China almost cured malaria. In: Endeavour. 32, 2008, S. 101–106, doi:10.1016/j.endeavour.2008.07.001.

[blogs.nature.com-13] ttp://blogs.nature.com/news/2011/09/protein_folding_and_malaria_me.html

[14] Lasker Foundation: Lasker Clinical Medical Research Award – Tu Youyou.

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