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Bortezomib

Strukturformel
Struktur von Bortezomib
Allgemeines
Freiname Bortezomib
Andere Namen

(1R)-3-Methyl-1-[((2S)-3-phenyl-
2-[(2-pyrazinylcarbonyl)-amino]
propanoyl)amino]butylborsäure

Summenformel C19H25BN4O4
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 179324-69-7
PubChem 93860
DrugBank APRD00828
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Arzneistoffangaben
ATC-Code

L01XX32

Wirkstoffklasse

Proteasom Inhibitor

Eigenschaften
Molare Masse 384,24 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Illustration der Bindung von Bortezomib an den Kern eines Proteasoms. Das Bortezomib-Molekül im Zentrum ist nach den Atomtypen coloriert (Kohlenstoff = cyan, Stickstoff = blau, Sauerstoff = rot). Es ist umgeben von der lokalen Proteinoberfläche. Der blaue Fleck ist ein katalytischer Threoninrest, dessen Aktivität durch Bortezomib blockiert ist.

Bortezomib, die ursprüngliche Bezeichnung ist PS-341, ist ein Arzneimittel, das zur Therapie des Multiplen Myelom (Plasmozytom) zugelassen ist. Es ist der erste zugelassene Proteasom-Inhibitor auf dem Markt und wird unter dem Markennamen Velcade® in den USA von Millennium Pharmaceuticals, und in Deutschland von Janssen-Cilag, einem Tochterunternehmen von Johnson & Johnson vertrieben.

Indikation

In der EU ist Bortezomib seit dem 26. April 2004[2] zur Monotherapie für die Behandlung von progressivem multiplem Myelom bei Patienten zugelassen, die mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben oder die für eine Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind.[3]


Seit dem 28. August 2008 [4] ist Bortezomib in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem multiplem Myelom zugelassen, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind.


Bortezomib wird in klinischen Studien für weitere Indikationen, wie zum Beispiel für andere hämatologische Krebsformen und solide Tumoren erprobt. Parallel dazu wird die Wirksamkeit bei Kolon-, Lungen-, Pankreas-, Brust-, Prostata- und Ovarialkrebs und Non-Hodgkin-Lymphomen geprüft.[5]

Applizierung und Dosierung

Der Wirkstoff wird als gefriergetrocknetes Pulver in Form eines dipeptidischen Mannitol-Boresters angeboten. Nach der Zubereitung steht der Mannitolester im Gleichgewicht mit seinem Hydrolyseprodukt.[6]

Bortezomib wird intravenös injiziert, nachdem der Wirkstoff in einer Injektionslösung (Kochsalzlösung) aufgelöst wurde. Die empfohlene Dosis liegt bei 1,3 mg pro m2 Körperoberfläche. Zur Vorbeugung kann ein Mittel gegen Übelkeit verabreicht und anschließend noch mit Kochsalzlösung (etwa 50 ml) nachgespült werden. Eine Kontrolle des Blutbildes vor jeder Injektion ist empfohlen. Dabei sollte beispielsweise die Thrombozytenzahl, die Leukozytenzahl und der Hämoglobin-Wert überwacht werden. Alle drei Werte können sich während der Therapie erniedrigen. Die Dauer der Behandlung ist abhängig vom Ansprechen der Erkrankung, mehr als 8 Zyklen werden in der Regel nicht gegeben. In der SUMMIT-Studie wurden alle Patienten, bei denen die Krankheit nicht fortschritt und die keine schwerwiegenden Nebenwirkungen aufwiesen, mit 8 Zyklen behandelt.[2]

Wirkungsmechanismus

Proteasome spielen eine wichtige Rolle bei dem Abbau von Proteinen, die den Zellzyklus und somit Zellwachstum regulieren. Die Wirkung von Bortezomib basiert auf einer Blockierung der Stoffwechselwege der Krebszellen, die sich durch unkontrolliertes Wachstum kennzeichnen. Kommt es zu einer Proteasom-Blockade, werden vitale Proteolyse-Prozesse unterdrückt.[5]

Dies führt dazu, dass sich viele Signale in der Krebszelle gegenseitig aufheben oder verhindert werden. Im Ergebnis führt dies zur

  1. Hemmung des Tumorwachstums
  2. Hemmung der Angiogenese (Ausbildung neuer Blutgefäße zur Versorgung des Tumors)
  3. Apoptose der Krebszellen (programmierter Zelltod der vorher „unsterblichen“ Krebszellen)
  4. Hemmung der Interaktion mit Bindegewebszellen des Knochenmarks.[2]

Auch gesunde Zellen sind von der Therapie betroffen. Allerdings wurde festgestellt, dass sich diese Zellen – im Gegensatz zu den Krebszellen – wieder regenerieren, wenn die Behandlung turnusgemäß nach 4 Injektionen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 für zehn Tage unterbrochen wird. Offensichtlich sind Krebszellen besonders auf die Funktion der Proteasomen angewiesen und reagieren daher empfindlicher auf deren Hemmung, als normale Zellen.[2] Das Boratom des Bortezomib bindet mit einer hohen Affinität und Selektivität als Ligand an die katalytische Funktion des 26S Proteasoms.

Die Wirkungsweise von Bortezomib ist noch nicht in allen Einzelheiten geklärt.[2]

Das Multiple Myelom (Plasmozytom) gilt bisher als behandelbar, aber unheilbar. Bortezomib kann zwar auch keine Heilung bewirken, ist aber eine weitere Alternative für die Patienten, bei denen mindestens eine Therapie bereits fehlgeschlagen ist.

Metabolismus

Nach einmaliger intravenöser Gabe nehmen die Plasmakonzentrationen von Bortezomib biphasisch ab. Die Abnahme wird durch eine schnelle Verteilungsphase, gefolgt von einer langsameren terminalen Eliminationsphase charakterisiert. Beim Menschen beträgt die Halbwertzeit geschätzte 5 bis 15 Stunden. In vitro wurden die Cytochrom Enzyme CYP3A4 und CYP2C19 als Hauptenzyme der Metabolisierung identifiziert. Im Urin wurde nur ein kleiner Anteil der nicht-metabolisierten Ausgangssubstanz nachgewiesen, während kein intaktes Bortezomib in der Galle oder den Fäzes gefunden wurde.[6]

Nebenwirkungen

Die wichtigste Nebenwirkung, welche die Behandlung mit Bortezomib auch im Wesentlichen begrenzt, ist die periphere Neuropathie, eine Nervenstörung mit Schmerzen und Taubheitsgefühlen, vor allem an Händen oder Füßen. Diese Nebenwirkung ist therapeutisch nur schwer beeinflussbar und kann den Patienten sehr stark beeinträchtigen. Nach Literaturangaben sind bis zu 70 % der Patienten hiervon betroffen und die Ausprägung kann schwer bis sehr schwer sein (Grad III-IV nach WHO) und bis zur völligen Immobilität der Patienten führen. In diesen Fällen ist die Lebensqualität der Patienten ganz erheblich und über Monate eingeschränkt. In der Regel bildet sich die Neuropathie wieder zurück,[7] kann aber sehr lange Zeit anhalten.

Eine Studie hat gezeigt, dass periphere Neuropathie deutlich seltener auftrat, wenn Bortezomib subkutan anstatt intravenös verabreicht wurde [8], daher wurde diese Applikationsform im September 2012 von der European_Medicines_Agency zugelassen.


Weitere Nebenwirkungen, wie beispielsweise Erniedrigung der Blutzellwerte (siehe oben), Übelkeit, Durchfall und Fatigue (schwere Erschöpfung) können auftreten, aber beeinträchtigen die Patienten in der Regel nicht sehr stark beziehungsweise bilden sich spontan zurück.[2]

Therapiekosten

In Großbritannien verursacht Bortezomib Therapiekosten von 18.000 GBP pro Jahr und Patienten. Obwohl das Medikament in klinischen Studien die Lebenszeit um mehrere Monate verlängerte, lehnte der staatliche britische Gesundheitsdienst (NHS) in einem ersten Entwurf eine Kostenübernahme ab. Das National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) prüft für den NHS die Kosten-Effektivität neuer Therapien. Ein Maßstab sind dabei die Kosten, die für den Gewinn eines Lebensjahres in guter Lebensqualität (quality-adjusted life years, QALY) aufgewendet werden müssen. Gefordert wird häufig ein Wert von unter 30.000 GBP pro QALY.

Nach mehrmonatigen Verhandlungen mit dem Hersteller einigte sich das NHS nun wie folgt: Auf eine Anregung des Herstellers hin sollen alle Patienten, für die Bortezomib indiziert ist, das Medikament zunächst über maximal vier Zyklen erhalten. Wird während dieser Zeit eine Remission des multiplen Myeloms erzielt, wird die Therapie auf Kosten des NHS fortgesetzt. Wird keine Remission erzielt, wird die Therapie abgebrochen und das NHS muss die eingesetzten Medikamente nicht bezahlen.[9]

Faktisch bedeutet dies, dass das NHS nur dann für die Therapie bezahlen muss, wenn das Medikament auch wirksam ist.

Einzelnachweise

  1. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 myelom.at: Velcade® - Wirkstoff Bortezomib. Abgerufen am 27. Juni 2007.
  3. ↑ Medknowledge.de: Bortezomib (Velcade®) für Multiples Myelom (Plasmozytom) zugelassen. Abgerufen am 27. Juni 2007.
  4. ↑ ema.europa.eu: Velcade® - Wirkstoff Bortezomib. Abgerufen am 3. Januar 2013.
  5. ↑ 5,0 5,1 ÖAZ aktuell: Bortezomib. Abgerufen am 27. Juni 2007.
  6. ↑ 6,0 6,1 Pharmazeutische Zeitung, NEUE ARZNEISTOFFE, abgerufen am 27. Juni 2007
  7. ↑ Richardson PG, Briemberg H, Jagannath S, Wen PY, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Siegel DS, Irwin D, Schuster M, Srkalovic G, Alexanian R, Rajkumar SV, Limentani S, Alsina M, Orlowski RZ, Najarian K, Esseltine D, Anderson KC, Amato AA: Frequency, Characteristics, and Reversibility of Peripheral Neuropathy During Treatment of Advanced Multiple Myeloma With Bortezomib. In: Journal of Clinical Oncology 24, 2006, S. 3113–3120. PMID 16754936
  8. ↑ Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, Karamanesht I, Leleu X, Grishunina M, Rekhtman G, Masliak Z, Robak T, Shubina A, Arnulf B, Kropff M, Cavet J, Esseltine DL, Feng H, Girgis S, van de Velde H, Deraedt W, Harousseau J L: 'Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. In: Lancet Oncol. 2011 May;12(5):431-40. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70081-X. Epub 2011 Apr 18. PMID 21507715
  9. ↑ NICE: Krebsmedikament soll nur bezahlt werden, wenn es wirkt. In: aerzteblatt.de vom 5. Juni 2007, abgerufen am 7. Mai 2010.

Handelsnamen

Bortezomib ist in Deutschland, Österreich und der Schweiz unter dem Namen Velcade im Handel erhältlich.

Literatur

  • P. G. Richardson u. a.: Bortezomib or High-Dose Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. In: NEJM 352, 2005, S. 2546–2549. PMID 15958804
  • P. G. Richardson u. a.: Bortezomib in the front-line treatment of multiple myeloma. In: Expert Rev Anticancer Ther 8, 2008, S. 1053–1072. PMID 18588451
  • P. G. Richardson u. a.: Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. In: Blood. 2007 Nov 15;110(10):3557-60. Epub 2007 Aug 9. PMID 17690257
  • J. F. San Miguel u.a.: Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. In: N Engl J Med. 2008 Aug 28;359(9):906-17. doi: 10.1056/NEJMoa0801479. PMID 18753647
  • J. F. San Miguel u.a.: Persistent Overall Survival Benefit and No Increased Risk of Second Malignancies With Bortezomib-Melphalan-Prednisone Versus Melphalan-Prednisone in Patients With Previously Untreated Multiple Myeloma. In: J Clin Oncol. 2012 Dec 10. [Epub ahead of print] PMID 23233713

Weblinks

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