Cinacalcet

Strukturformel
Struktur von Cinacalcet
Allgemeines
Freiname Cinacalcet
Andere Namen

(R)-N-[1-(1-Naphthyl)ethyl]-3- [3-(trifluormethyl)phenyl]propan-1-amin

Summenformel
  • C22H22F3N (Cinacalcet)
  • C22H22F3N·HCl (Cinacalcet·Hydrochlorid)
CAS-Nummer
  • 226256-56-0 (Cinacalcet)
  • 364782-34-3 (Cinacalcet·Hydrochlorid)
PubChem 156419
ATC-Code

H05BX01

DrugBank APRD00872
Eigenschaften
Molare Masse
  • 357,41 g·mol−1 (Cinacalcet)
  • 393,87 g·mol−1 (Cinacalcet·Hydrochlorid)
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
keine Einstufung verfügbar

H- und P-Sätze H: siehe oben
P: siehe oben
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
Keine Einstufung verfügbar
R- und S-Sätze R: nicht bekannt
S: nicht bekannt
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
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Cinacalcet ist eine chirale organische chemische Verbindung aus der Gruppe der Naphthalin-Derivate. Die fluorhaltige Verbindung wurde von Amgen entwickelt und wird als Arzneistoff in der Therapie des primären und sekundären Hyperparathyreoidismus – einer Erkrankung der Nebenschilddrüse – eingesetzt.

Wirkmechanismus

Cinacalcet ist ein allosterischer Modulator des calciumsensitiven Rezeptors und führt zu einer Konformationsänderung seiner Tertiärstruktur. Dies bewirkt eine Erhöhung der Empfindlichkeit des Rezeptors für Calcium und zu einer verminderten Freisetzung des Knochenstoffwechselhormons Parathormon. Die Wirkung von Cinacalcet auf den calciumsensitiven Rezeptor der Nebenschilddrüse ist dabei etwa 100 mal stärker als die Wirkung auf calciumsensitive Rezeptoren anderer Gewebe, z. B. der C-Zellen der Schilddrüse. Dies erklärt möglicherweise, warum bereits geringe Dosen von Cinacalcet die Produktion von Parathormon in der Nebenschilddrüse hemmen, ohne gravierenden Nebenwirkungen in anderen Organen und Geweben hervorzurufen, die ebenfalls calciumsensitive Rezeptoren exprimieren.

Stereoisomerie

Cinacalcet enthält ein stereogenes Zentrum. Als Arzneistoff wird das reine (R)-Enantiomer eingesetzt.[2]

Zulassung

Cinacalcet ist EU-weit seit 2004 unter dem Handelsnamen Mimpara® auf dem Markt. In den USA lautet der Handelsname Sensipar®.

Die Zulassung erstreckt sich auf die Behandlung

  • des sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit dialysepflichtigem Nierenversagen in Verbindung mit Phosphatbindern und Vitamin D,
  • der Hyperkalzämie beim Nebenschilddrüsenkarzinom sowie
  • der Hyperkalzämie bei primärem Hyperparathyreoidismus, bei der eine operative Entfernung der Nebenschilddrüsen angezeigt wäre, im konkreten Fall aber nicht möglich ist.

Tierexperimentelle Daten

Bei Tieren mit chronischer Niereninsuffizienz führt Cinacalcet

  • zu einem Abfall der Synthese und Freisetzung von Parathormon in der Nebenschilddrüse,
  • zu einer Hochregulierung des Calcium sensitiven Rezeptors und des Vitamin-D-Rezeptors,
  • zu einer verminderten Proliferation der Nebenschilddrüsen-Zellen,
  • zu einem verminderten Fortschreiten einer Nebenschilddrüsen-Vergrößerung (Hyperplasie),
  • zu einer vermehrten programmierten Zelltod (Apoptose) von Nebenschilddrüsen-Zellen,
  • zu einem verminderten Fortschreiten der durch erhöhte Parathormonspiegel hervorgerufenen Knochenveränderungen (Osteitis fibrosa) sowie
  • zu einem verminderten Fortschreiten von Kalkablagerungen in den Arterien.

Studien am Menschen

Bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus oder bei chronischen Hämodialysepatienten führt die Einnahme von Cinacalcet innerhalb von 2 - 4 Stunden zu einem raschen Abfall des Parathormons. Bei Dialysepatienten, nicht aber bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, kommt es innerhalb von 4 - 8 Stunden zu einem Abfall des Serum-Calciums.

Die Langzeit-Anwendung von Cinacalcet führt bei primärem Hyperparathyreoidismus zu einem langsamen Abfall der zuvor erhöhten Calcium-Spiegel und zu einem Anstieg der Phosphat-Spiegel, die Parathormon-Spiegel ändern sich nur geringfügig.

Bei Dialysepatienten führt die Langzeit-Anwendung von Cinacalcet zu einem zunehmenden Absinken von Parathormon, Calcium- und Phosphat-Spiegeln. Der sekundäre Hyperparathyreoidismus kann so über Jahre unter Kontrolle gehalten werden.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz im Stadium 3 und 4 senkt Cinacalcet erhöhte Parathormonspiegel. Das Serum-Calcium wird gesenkt, das Serum-Phosphat steigt an. Im Urin steigt die Calcium-Ausscheidung, die Phosphat-Ausscheidung sinkt.[3]

Nach Nierentransplantation führt ein fortbestehender Hyperparathyreoidismus zu Hyperkalzämie und Hypophosphatämie aufgrund einer gesteigerten Ausscheidung von Phosphat über die Nieren. Cinacalcet führt in dieser Situation zu einer Normalisierung von Phosphat-Ausscheidung und Serum-Phosphat.[4]

Derzeit abgeschlossene Untersuchungen beim Menschen beschränken sich jedoch auf die Wirkung von Cinacalcet auf sogenannte Surrogatparameter, wie Parathormon, Calcium und Phosphat.

Studien, die die Auswirkungen einer Therapie mit Cinacalcet auf klinisch relevante Endpunkte untersuchen, werden derzeit erst durchgeführt. Eine Studie untersucht bei Dialysepatienten den Effekt von Cinacalcet auf die Verkalkung der Aortenklappe. Eine zweite Studie untersucht die Auswirkungen einer Behandlung von Dialysepatienten mit Cinacalcet auf Mortalität und kardiovaskuläre Endpunkte wie Herzinfarkt, Schlaganfall u.ä.[5] Bislang ist nicht geklärt, ob der Einsatz von Cinacalcet bei Patienten mit chronischer Nierenkrankheit, die noch keine Dialysebehandlung benötigen, sinnvoll ist.

Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen von Cinacalcet sind Übelkeit und Erbrechen. Ein langsame Steigerung der Dosis kann dazu beitragen, die Nebenwirkungen zu reduzieren.

Weblinks

Einzelnachweise

  1. 1,0 1,1 In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  2. ROTE LISTE® 2008, Verlag Rote Liste® Service GmbH, Frankfurt am Main, Seite 52, ISBN 978-3-939192-20-6.
  3.  Michel Chonchol et al.: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Efficacy and Safety of Cinacalcet HCl in Participants With CKD Not Receiving Dialysis. In: American Journal of Kidney Diseases. Nr. Vol. 53, Issue 2, 2009, S. 197-207 (Abstract).
  4. Andreas L Serra, Claudia Wuhrmann, Rudolf P Wüthrich: Phosphatemic effect of cinacalcet in kidney transplant recipients with persistent hyperparathyroidism. In: American Journal of Kidney Diseases: The Official Journal of the National Kidney Foundation. 52, Nr. 6, 2008, S. 1151-1157. doi:10.1053/j.ajkd.2008.08.012. PMID 18950915. Abgerufen am 7. März 2009.
  5. Tilman B Drüeke, Eberhard Ritz: Treatment of secondary hyperparathyroidism in CKD patients with cinacalcet and/or vitamin D derivatives. In: Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN. 4, Nr. 1, 2009, S. 234-241. doi:10.2215/CJN.04520908. PMID 19056615. Abgerufen am 25. Februar 2009.
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