Endothelin

Endothelin-1
Kugelmodell nach PDB 1EDN
Vorhandene Strukturdaten: 1edn, 1edp, 1t7h, 1v6r
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	21 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Name	EDN1
Externe IDs	OMIM: 131240 UniProt: P05305
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon	Wirbeltiere

Endothelin-2
—
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	21 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Name	EDN2
Externe IDs	OMIM: 131241 UniProt: P20800

Endothelin-3
—
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	21 Aminosäuren
Isoformen	Long, Short
Bezeichner
Gen-Name	EDN3
Externe IDs	OMIM: 131242 UniProt: P14138

Endotheline sind Peptidhormone in Wirbeltieren, die hauptsächlich vom Endothel von Blutgefäßen produziert werden. Endotheline sind die stärksten bekannten vasokonstriktorischen Stoffe, sie wirken aber auch im Zentralnervensystem. Mutationen im für Endothelin-3 kodierenden Gen EDN3 können die seltenen Erbkrankheiten Kongenitales Megakolon, Undine-Syndrom und Waardenburg-Syndrom verursachen.^[1][2]

Paraloge

Es gibt mindestens drei bekannte humane paraloge Varianten des Endothelins, die alle die gleiche Anzahl von 21 Aminosäuren besitzen. Von ihnen zeichnet sich Endothelin-1 (ET-1) durch eine besonders potente Wirkung im Herz-Kreislauf-System aus. Darüber hinaus werden die Paralogen Endothelin-2 (ET-2) und Endothelin-3 (ET-3) gebildet. Während über die Funktion des bevorzugt in der Niere gebildeten Endothelin-2 wenig bekannt ist, konnte für Endothelin-3 zusätzlich eine Bedeutung im Zentralnervensystem (ZNS) nachgewiesen werden. Von ET-3 sind zwei Isoformen bekannt.^[3]

Darüber hinaus sind auch zahlreiche strukturell ähnliche Inhaltsstoffe aus Schlangengiften bekannt (sogenannte Sarafotoxine), die eine Endothelinwirkung besitzen.

Funktion

Als blutgefäßverändernde (vasoaktive Substanz) ist es ein Bestandteil des körpereigenen Systems zur Regulierung des Blutdruckes und hochwirksamer Vasokonstriktor. Seine gefäßverengende und damit blutdrucksteigendernde Wirkung ist einhundertmal mal so hoch wie die des Noradrenalin. Es wurde zunächst angenommen, dass es nur im Endothel, einer die Innenwand der Blutgefäße des gesamten Körpers auskleidenden Zellschicht, gebildet werde. Tatsächlich sind aber viele Zellen zur Bildung und Freisetzung von Endothelin in der Lage.

Insbesondere bei Erkrankungen der Herzkranzgefäße, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose wird häufig ein erhöhter Endothelinspiegel beobachtet. Er beeinträchtigt auch die Kontraktionsfähigkeit des Herzens, den Herzrhythmus sowie die Durchblutung der Nieren. Seit einiger Zeit wird auch die Bedeutung von Endothelin bei verschiedenen Krebsarten, vor allem Prostata- und Brustkrebs, diskutiert.

Rezeptoren

Endothelin vermittelt seine Effekte über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die Endothelinrezeptoren. Derzeit sind zwei Rezeptorsubtypen des Endothelinrezeptors bekannt, die als ET_A und ET_B bezeichnet werden. ET_A-Rezeptoren können unter anderem in glatten Muskelzellen der Blutgefäße gefunden werden, wo sie für die durch Endothelin-1 verursachte Vasokonstriktion verantwortlich sind. ET_B-Rezeptoren hingegen sind auf Endothel, Epithelzellen (ET-B1) und glatten Muskelzellen (ET-B2) nachweisbar. Eine Aktivierung endothelialer ET_B-Rezeptoren durch Endothelin-1 oder Endothelin-3 kann sowohl eine Vasodilatation (ET-B1: über eine Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO)) als auch eine Vasokonstriktion (ET-B2) zur Folge haben.

Endothelinantagonisten

Antagonisten des Endothelins (z. B. Ambrisentan, Atrasentan, Bosentan, Clazosentan, Sitaxentan) werden derzeit als Orphan Drugs erfolgreich in der Therapie der Pulmonalen Hypertonie eingesetzt. Ein weiteres Einsatzgebiet könnte in Zukunft die Therapie der Herzinsuffizienz sein. Jedoch enttäuschten die Substanzen hier bisher trotz vielversprechender Ergebnisse im Tierversuch in der klinischen Anwendung. Die letzte Studie, der so genannte EARTH Trial, wurde 2004 beendet, da keine Verbesserung der Symptome bei den behandelten Patienten eingetreten war.

Literatur

• Barton, M. & Yanagisawa, M. (2008): Endothelin: 20 years from discovery to therapy. In: Can. J. Physiol. Pharmacol. 86(8):485-498. PMID 18758495 PDF

• Historical background and discovery of endothelin. In: Endothelin Biology

Einzelnachweise