GABA-Rezeptor

GABA-Rezeptoren sind Transmembranproteine in Nervenzellen, die spezifisch den Neurotransmitter γ-Aminobuttersäure (GABA) binden. Es gibt ionotrope und metabotrope GABA-Rezeptoren. Zu den ionotropen Rezeptoren zählen der GABA_A- und der GABA_A-ρ-Rezeptor, zu dem metabotropen der GABA_B-Rezeptor.

GABA_A-Rezeptoren

Aufbau

GABA_A-Rezeptoren sind ligandenaktivierte Ionenkanäle, welche für Chlorid- und Bicarbonationen durchlässig sind. Es handelt sich um Heteropentamere, das heißt, sie sind aus fünf verschiedenen Untereinheiten aufgebaut (von griechisch {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value), „fünf“, {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value), „verschieden“ und {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value), „Teil“). Jede Untereinheit durchspannt die Zellmembran viermal. Es gibt acht Klassen homologer Untereinheiten.

• α (mit 6 Vertretern; α₁–α₆)
• β (mit 3 Vertretern; β₁–β₃)
• γ (mit 3 Vertretern; γ₁–γ₃)
• δ, ε, π, θ (mit je einem Vertreter)
• ρ (mit 3 Vertretern; ρ₁–ρ₃)

Die meisten GABA_A-Rezeptoren im Gehirn sind aus zwei α-, zwei β- und einer γ-Untereinheiten aufgebaut. Neben der Bindestelle für γ-Aminobuttersäure besitzt der funktionsfähige GABA_A-Rezeptor weitere, allosterische Bindestellen für Benzodiazepine an der γ-Untereinheit und für Barbiturate und Neurosteroide an der β-Untereinheit. Rezeptoren, die ausschließlich aus ρ-Untereinheiten zusammengesetzt sind, werden als GABA_A-ρ-Rezeptoren bezeichnet.

Funktion

Der GABA_A-Rezeptor ist sehr weit im Gehirn und Rückenmark verbreitet und der wichtigste inhibitorische Rezeptor im zentralen Nervensystem (ZNS). Er erhält seine Wirkung durch die Erhöhung der Permeabilität für Cl-Ionen, das ein IPSP auslöst. 30 % der Transmittermenge im ZNS entfallen auf GABA. Besondere Funktion hat er in den Basalganglien und dem Kleinhirn, wo er an der motorischen Kontrolle beteiligt ist. Die Purkinje-Zelle des Kleinhirns ist z. B. GABAerg. Im Thalamus wirkt GABA an der Einleitung und Aufrechterhaltung des Schlafs. Hier ist auch der Hauptangriffsort der pharmakologischen Beeinflussung durch Benzodiazepine und Barbiturate (s. o.). Im Rückenmark befinden sich GABA-Rezeptoren auf Motorneuronen, und sie sind an der Reflex-Verschaltung ebenso wie der Koordination von Bewegungsabläufen beteiligt (siehe: Renshaw-Zellen). Einige funktionelle Unterschiede stehen in Verbindung mit den verschiedenen α-Untereinheiten:

• α1-Untereinheiten kommen in Rezeptoren vor, welche die sedierende Wirkung von Benzodiazepinen (Diazepam) vermitteln.
• α2-Untereinheiten sind mit der anxiolytischen (angstlösenden) Funktion des Rezeptors in Verbindung zu setzen, und
• α₃-Untereinheiten kommen in Rezeptoren vor, die vornehmlich eine muskelrelaxierende Wirkung besitzen.

Pharmakologische Beeinflussung

• Tranquilizer wie Benzodiazepine verstärken die sedative, anxiolytische und muskelrelaxierende Wirkung von GABA.
• Barbiturate sind in der Lage, ohne GABA den GABA_A-Rezeptor zu aktivieren, und können neben anderen Sedativa in der Anästhesie zum Einleiten der Narkose benutzt werden.
• Muscimol ist der Wirkstoff des Fliegenpilzes und ein Agonist des GABA_A-Rezeptors und für dessen halluzinogene Wirkung verantwortlich.
• Bicucullin ist ein Antagonist des GABA_A-Rezeptors. Dieser Wirkstoff besitzt nur experimentelle, aber keine klinische Relevanz.
• α-Thujon ist möglicherweise ein nicht-kompetitiver Antagonist am GABA_A-Rezeptor.^[1] Darauf beruht möglicherweise seine krampfauslösende Wirkung.
• Picrotoxin blockiert den Chloridkanal des GABA_A-Rezeptors. Es handelt sich ebenfalls um eine Substanz, die nur experimentell zu Forschungszwecken eingesetzt wird.
• Antiepileptika wie Valproat hemmen unter anderem auch den Abbau von GABA und werden verordnet, um das Auftreten von epileptischen Anfällen zu verhindern.
• Tiagabin ist ein selektiver GABA-Wiederaufnahmehemmer und soll ebenfalls die Konzentration von GABA im synaptischen Spalt erhöhen, um das Auftreten der Epilepsie zu verhindern.
• Neurosteroide sind Abbauprodukte von Androgenen und Progesteronen. Sie kommen physiologisch im Körper vor und üben eine modulierende Wirkung auf GABA_A-Rezeptoren aus.
• Alphaxalon ist ein synthetisch hergestelltes Neurosteroid und wird in der Analgesie verwendet.
• {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value) (DBI) bindet an der Benzodiazepin-Bindestelle und verdrängt dadurch Benzodiazepine von dieser. Das Vorkommen von DBI im Nervensystem zeigt, dass es auch physiologische Agonisten der Benzodiazepin-Bindungsstelle gibt. Die Funktion dieses Peptids ist bisher unklar.
• Einige β-Carbolin-3-carboxamide wirken an der Benzodiazepin-Bindestelle als inverse Agonisten, was bedeutet, dass sie die verschlossene Konformation des Ionenkanals stabilisieren. Das Derivat FG-7142 bewirkt Angstzustände. Diese Wirkung wird jedoch, zumindest zum Teil, durch den 5-HT_2C-Rezeptor vermittelt.^[2] Dessen Aktivierung bewirkt GABA-erge Stimulation.^[3]
• Flumazenil, ein kompetitiver Antagonist an der Benzodiazepin-Bindungsstelle, dient als Antidot der Benzodiazepin-Sedativa.^[4]
• Die Allgemeinanästhetika Etomidat und Propofol wirken praktisch ausschließlich über GABA_A-Rezeptoren. Sie vermitteln die immobilisierende Wirkung (keine Reaktion auf schmerzhafte Stimuli wie z. B. während eines chirurgischen Eingriffs) über GABA_A-Rezeptoren im Rückenmark, die wahrscheinlich aus α₃- und α₅-, β₃- und γ₂-Untereinheiten zusammengesetzt sind. Die hypnotische (schlafinduzierende) Wirkung wird unter anderem von α₅, β₃ und γ₂ enthaltenden GABA_A-Rezeptoren vermittelt. Die genaue Lokalisation dieser Rezeptoren und anderer Untereinheiten, die Hypnose vermitteln, sind noch unbekannt. Die sedierende (keine Reaktion auf verbale Stimuli/Befehle) Wirkung von Etomidat und Propofol wird von α₁, β₂ und γ₂ enthaltenden GABA_A-Rezeptoren wahrscheinlich im Neocortex vermittelt.^[5]
• 4-Hydroxybutansäure (GHB) spricht α4βδ GABA_A-Rezeptoren an.^[6]

Eine beträchtliche Anzahl von Substanzen, die stimulierend auf den GABA_A-Rezeptor wirken, sind suchtauslösend. Dies gilt vor allem für die großen Substanzklassen der Barbiturate und Benzodiazepine. Vermittelt wird die Sucht über α₁-haltige Rezeptoren auf Interneuronen im ventralen Tegmentum. Deren Reizung bewirkt in einem neuroplastischen Prozeß die funktionelle Veränderung von AMPA-Rezeptoren, die sich auf diesem Neuron befinden.^[7]

GABA-Rezeptoren unterliegen der pharmakologischen Toleranz. Das bedeutet, dass bei Gabe von Medikamenten, die den Rezeptor beeinflussen, mit der Zeit eine immer größere Dosis benötigt wird, um den gleichen Effekt zu erzielen.

GABA_A-rho-Rezeptoren

GABA_A-ρ-Rezeptoren, früher als GABA_C-Rezeptoren bezeichnet, werden nicht durch Bicucullin gehemmt und sind nahezu insensitiv gegen Benzodiazepine, Barbiturate und Neurosteroide. Sie aktivieren und inaktivieren langsamer als die GABA_A-Rezeptoren und desensitivieren kaum.

GABA_A-ρ-Rezeptoren kommen hauptsächlich in der Netzhaut und in geringerer Konzentration im Hippokampus, in den Colliculi superiores sowie im Rückenmark vor.

GABA_A-ρ-Rezeptoren haben dieselbe Struktur wie GABA_A-Rezeptoren und werden deshalb von der {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value) nicht als eigenständiger GABA-Rezeptor-Subtyp vorgeschlagen.^[8] Unterschiede zwischen GABA_A-ρ-Rezeptoren und GABA_A-Rezeptoren sind ihre Pharmakologie (siehe oben), ihre Zusammensetzung (GABA_A-ρ-Rezeptoren sind ausschließlich aus ρ-Untereinheiten aufgebaut, der typische GABA_A-Rezeptor besteht aus α-, β- und γ-Untereinheiten) und die Zeitkonstanten ihrer Aktivierung und Deaktivierung. Es gibt die drei Untereinheiten ρ₁–ρ₃.

GABA_B-Rezeptoren

Der metabotrope GABA_B-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor und wird von einem Transmembranprotein mit sieben Transmembrandomänen gebildet. Die Signaltransduktion wird durch ein G_i-Protein vermittelt und führt postsynaptisch zu einer Aktivierung von ligandengesteuerten Kalium-Kanälen und so zu einem IPSP und präsynaptisch neben der Kalium-Kanal-Aktivierung auch noch zu einem Verschließen von ligandengesteuerten Calciumkanälen. Häufig sind GABA_B-Rezeptoren auch in der präsynaptischen Membran lokalisiert. Hier führt die Abnahme der Calcium-Konzentration zu einer reduzierten Transmitterfreisetzung aus der Präsynapse. ^[9] Agonist am GABA_B-Rezeptor ist Baclofen. Funktionelle GABA_B-Rezeptoren werden durch die heteromere Verbindung von GABA_B1 mit GABA_B2-Untereinheiten gebildet, welche zusammen einen Tetramer bilden. Der Carboxy-Terminus von GABA_B2 wiederum ist intrazellulär mit je zwei Tetrameren der sogenannten KCTD-Proteine ("KCTD" für potassium channel tetramerization domain-containing) verbunden. Die KCTD-Proteine verstärken die Antwort auf Agonisten, beschleunigen die G-Protein-Aktivierung und -Desensitisierung.^[10]

Weiterführende Literatur

• Wang Q, Han Y, Xue H (1999): Ligands of the GABAA Receptor Benzodiazepine Binding Site. In: CNS Drug Reviews, Bd. 5, S. 125

Quellen

Weblinks

• GABA(B)-Rezeptoren bei IUPHAR (engl.)