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Geschichte der Diabetologie

Die Geschichte des Insulins und der Insulinpräparate ist ein wichtiger Teil der Medizingeschichte, nicht zuletzt, weil durch die Ergebnisse dieser Forschungen der Diabetes mellitus seinen Schrecken als tödliche Krankheit verloren hat.

Antike

Schon um 100 n. Chr. schreibt Aretaios: „Der Diabetes ist eine rätselhafte Erkrankung.“[1] Er beschreibt die Symptome und den Verlauf: „Diabetes ist ein furchtbares Leiden, nicht sehr häufig beim Menschen, ein Schmelzen des Fleisches und der Glieder zu Harn... Das Leben ist kurz, unangenehm und schmerzvoll, der Durst unstillbar, ... und der Tod unausweichlich.“[2]

17. Jahrhundert

Thomas Willis

1675 beschreibt Thomas Willis den Geschmack des Urins bei Diabetes als "honigsüß": "... tasted as if it has been mixed with honey".[3] Auf ihn geht somit die Bezeichnung "mellitus" zurück; der Diabetes mellitus wird einige Zeit auch Willis' desease genannt.[4][1][5][6] Willis beschrieb auch die Symptome der diabetischen Neuropathie bei seinen Patienten: "stinging and other (...) frequent contractions or convulsions, twinging of the tendons and other disturbancies"[3] Heilen konnte er den Diabetes nicht: "It seems a most hard thing in this disease to draw propositions for curing, for that its cause lies so deeply hid, and hath its origin so deep and remote." Er beobachtete zwar, dass es Patienten unter einer extrem hypokalorischen Diät vorübergehend besser ging, erkannte aber die Zusammenhänge noch nicht. Im Gegensatz zu seiner Kollegenschaft, die den Diabetes als reine Nierenkrankheit ansahen, vermutete er jedoch bereits, dass die Ursache im Blut liegen müsse.[3]

1683 entfernte Johann Konrad Brunner Hunden die Bauchspeicheldrüse und beobachtete als Folge extremen Durst und Polyurie; er gilt somit als Entdecker des pankreopriven Diabetes mellitus.[3]

18. Jahrhundert

1776 machte der britische Arzt und Naturphilosoph Matthew Dobson (1732–1784) eine Art Zucker im Urin für dessen süßen Geschmack verantwortlich.[6] Einen Zusammenhang von Diabetes und Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse beschreib erstmals 1788 Cowley. Johann Peter Frank trifft 1794 als Erster die Unterscheidung in einen Diabetes mellitus und Diabetes insipidus.[7]

19. Jahrhundert

Paul Langerhans

1860 behandelt Joseph Alexander Fles (1819–1905) einen Diabetiker mit Extrakten aus Kälberpankreas, vier Jahre später veröffentlicht er diese Versuche. Paul Langerhans beschreibt in seiner Dissertation 1869 die Inselzellen im Gewebe des Pankreas, deren Funktion er allerdings nicht untersucht.[8] Im gleichen Jahr berichtet Langdon-Down über einen Behandlungsversuch mit Pankreatin (Extrakt aus gemahlenen Schweine-Bauchspeicheldrüsen, gewonnen aus Schlachtabfällen).

1875 veröffentlicht der französische Arzt Apollinaire Bouchardat in Paris sein Werk „De la glycosurie ou Diabète sucré son traitement hygiénique“, in welchem er grundlegende und bis in die Gegenwart wichtige Prinzipien der Diabetesbehandlung darlegt, unter anderem eine spezielle Diät und die Bedeutung von Gewichtsreduktion, körperlicher Aktivität, Stoffwechselkontrolle und einer Schulung der Patienten. Sein Landsmann Étienne Lancereaux prägt 1880 in einer Veröffentlichung die Begriffe Diabete maigre („magerer Diabetes“) und Diabete gras („fetter Diabetes“) und begründete damit die Unterscheidung verschiedener Diabetes-Formen.

1889 beschreibt Wilhelm von Leube den häufigen Zusammenhang von Pankreaserkrankungen und Diabetes mellitus. Die deutschen Ärzte Oskar Minkowski (1858–1931) und Josef von Mering (1849–1908) entfernen im gleichen Jahr die Bauchspeicheldrüse von Hunden, um die Auswirkung auf den Fettstoffwechsel zu beobachten. Dabei entdecken sie jedoch, dass sie dadurch die Krankheit Diabetes mellitus auslösen.[5]

Zu Ehren von Paul Langerhans nennt der französische Pathologe Gustave-Edouard Laguesse (1861-1927) 1893 die Zellanhäufungen „Ilots de Langerhans“, „Langerhanssche Inseln“. Er postuliert auch ihre Funktion als endokrines (hormonproduzierendes) Gewebe mit regulatorischer Wirkung auf den Stoffwechsel.[9]

Im selben Jahr versucht Minkowski die Zufuhr eines Pankreasextraktes durch subkutane Injektion. Minkowski, Hédon und Thiroloix entdecken, dass nach Entfernung der Pankreas der Diabetes ausbleibt, wenn Pankreassubstanz irgendwo unter die Haut transplantiert wird. Carl von Noorden veröffentlicht 1898 die zweite Auflage von „Die Zuckerkrankheit und ihre Behandlung“.

Erste Hälfte des 20. Jahrhunderts

Nicolae Paulescu
Frederick Banting (rechts) und Charles Best mit einem ihrer Versuchshunde; man beachte den Behälter am Bauch des Hundes
Insulinkristalle, in der Schwerelosigkeit gezüchtet[10]

1900 erkennt Leonid Sobolew (1876–1919) die „Inseln“ als Produktionsstätten blutzuckersenkender Substanzen.[8]

1902 entwickelt Carl von Noorden eine Diäthaferkur, die den Blutzuckerspiegel senkt.[11] Der deutsche Internist Georg Ludwig Zülzer (1870–1949) untersucht 1903 einen therapeutischen Bauchspeicheldrüsenextrakt, der den Blutzucker senken kann und der erste Ansatz zur Therapie des Diabetes mellitus ist. Wegen schwerer Nebenwirkungen, die möglicherweise allergischer Natur waren, kann das als „Zülzer-Extrakt“ bezeichnete Präparat jedoch nicht beim Menschen eingesetzt werden.

Für die noch unbekannte Substanz schlägt der Belgier Jean de Meyer den Namen „Insulin“, abgeleitet vom lateinischen „insula“ vor.[12] 1910 nennt der englische Physiologe Edward Albert Sharpey-Schafer die den Diabetikern fehlende Substanz aus dem Pankreas “Insulin”. [13] Wer den Namen zuerst geprägt hat, ist aus den vorliegenden Quellen nicht klar ersichtlich.

1916 geling es Nicolae Paulescu erstmals, Insulin aus Pankreasgewebe zu gewinnen. Er nennt das Präparat Pankrein, es war bei einem diabetischen Hund wirksam. 1921 veröffentlicht Paulescu seine Erkenntnisse, im Jahr darauf lässt er das Herstellungsverfahren für Pankrein in Rumänien patentieren.

Auch Frederick Banting und Charles Best geling 1921 die Extraktion von Insulin, sie nannten es Isletin. Auch sie führen ihre Experimente an Hunden durch, denen die Bauchspeicheldrüse operativ entfernt worden war. Sie bestätigen in ihren Publikationen die Arbeiten Paulescus. Frühere Versuche anderer Wissenschaftler waren nicht erfolgreich gewesen, da andere Verdauungssäfte des Pankreas das Insulin zerstörten, weil sie die komplette gemahlene Bauchspeicheldrüse verwendet hatten. Der Biochemiker James Collip wird von John James Rickard Macleod beauftragt, Banting und Best zu unterstützen. Collip geling es, mittels fraktionierter Eiweißfällung mit hochprozentigem Alkohol einen wesentlich reineren Extrakt zu gewinnen.[14]

1922 gelingt dem Team um Banting und Best die erste Rettung eines Diabetikers. Der 13 Jahre alte Leonard Thompson, der seit eineinhalb Jahren an der Krankheit litt, wird von ihnen im Toronto General Hospital mit Rinderinsulin behandelt. Schon nach drei Tagen ist sein Harn frei von Zucker und Azeton.[15] Banting, Best, Collip, Campbell und Fletcher berichten darüber im Canadian Medical Association Journal.[16] Thompson überlebt 14 Jahre lang, bis er an einer Lungenentzündung ohne Zusammenhang mit seinem Diabetes stirbt. Der im Juli 1922 behandelte Theodore Ryder, zum damaligen Zeitpunkt fünf Jahre alt, überlebt sogar 70 Jahre lang und erreicht damit die wahrscheinlich längste dokumentierte Überlebensdauer eines Diabetes-Patienten in der Medizingeschichte.

1922 gründet der Senat der Universität Toronto ein Komitee, um die industrielle Herstellung von Insulin nach dem patentierten Verfahren zu kontrollieren. Zunächst wird mit der Firma Lilly ein Vertrag geschlossen.[17]

Banting und MacLeod erhalten 1923 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin „für die Entdeckung des Insulins“; sie teilen später den Preis freiwillig mit Best und Collip. Im selben Jahr bringt Eli Lilly and Company, die mit Banting und Best zusammengearbeitet hatten, in Toronto das erste Insulinpräparat „Iletin“ (Foto) auf den Markt. Auch die Insulinproduktion in Europa beginnt 1923. Am 31. Oktober stellen die Farbwerke Hoechst das aus Kälber- und Rinder-Bauchspeicheldrüsen hergestellte „Insulin Hoechst“ vor.[18] Weitere Produktionsstätten entstehen in Dänemark (Hagedorn) und Österreich.

In den folgenden Jahrzehnten wird Insulin aus den Bauchspeicheldrüsen von Rindern und Schweinen gewonnen. Obwohl auch tierisches Insulin beim Menschen wirkt, gibt es trotzdem Versuche, menschliches Insulin zu produzieren, da die Behandlung mit unmodifiziertem tierischen Insulin oft zu schwerwiegenden immunologischen Nebenreaktionen führt.

1926 gelingt es John Jacob Abel (1857–1938) an der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore, Insulin in reiner, kristalliner Form darzustellen.[8] Zwei Jahre später weist Oskar Wintersteiner (1898–1971) nach, dass Insulin ein Protein ist.

Gerhardt Katsch eröffnet 1930 in Garz auf Rügen das erste Diabetikerheim in Europa, in dem Patienten betreut und im Umgang mit der Krankheit geschult wurden. Das zweite Heim in Karlsburg folgte 1947.

1931 bestimmen Sjögren und The Svedberg die molare Masse des Insulins, ein Jahr später beginnt Dorothy Crowfoot Hodgkin in Oxford mit der chemischen Analyse des Insulins. Es sollte 35 Jahre dauern, bis die gesamte Struktur entschlüsselt war.

A. Scott entwickelt 1934 das erste Zinkinsulin, nachdem er gezeigt hatte, dass Insulin Zink enthält und es dadurch in seiner Wirkung gebremst wird. Das langwirkende Insulinpräparat Neutrales Protamin Hagedorn (NPH-Insulin) stellt Hans Christian Hagedorn 1936 erstmals her.

Ein Jahr später prägt Gerhardt Katsch in seinen Garzer Thesen den Begriff "bedingt gesund" für Diabetiker. Die Unterscheidung des Diabetes mellitus in verschiedene Formen anhand von Unterschieden in der Insulinsensitivität beschreibt Harold Percival Himsworth 1939.

Das Ehepaar Carl Ferdinand und Gerty Cori erhält 1947 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin „für ihre Entdeckung des Verlaufs des katalytischen Glykogen-Stoffwechsels“. Der Cori-Zyklus ist ein wichtiger Teil des Zuckerstoffwechsels. Der zweite Teil des Medizin-Nobelpreises geht an Bernardo Alberto Houssay „für seine Entdeckung der Bedeutung der Hormone des Hypophysenvorderlappens für den Zuckerstoffwechsel“. 1950 wird die International Diabetes Federation gegründet.

Zweite Hälfte des 20. Jahrhunderts

Frederick Sanger
Insulin-Pens

1955 publiziert Frederick Sanger nach zwölfjähriger Arbeit, an der auch Hans Tuppy beteiligt war, die komplette Aminosäurensequenz des Insulins. Dafür wird er 1958 mit dem zweiten Nobelpreis in der Geschichte des Insulins, diesmal im Bereich Chemie, „für seine Arbeiten über die Struktur der Proteine, besonders des Insulins“ ausgezeichnet.

Die Ära des Radioimmunassays, entwickelt von Rosalyn Sussman Yalow und Solomon Aaron Berson, beginnt 1959. Damit ist die Bestimmung des Insulinspiegels im Blut möglich geworden. Nicol und Smith beschreiben 1960 die Struktur von Humaninsulin. 1963 gelingt Helmut Zahn und seinem Team am Deutschen Wollforschungsinstitut in Aachen die weltweit erste chemische Synthese des Insulins. Auf Grund der über 200 Synthesestufen kann diese Insulinsynthese jedoch noch nicht industriell genutzt werden. Sie räumt allerdings mit dem Vorurteil auf, dass man Proteine nicht synthetisieren könne. Konrad Bloch und Feodor Lynen erhalten ein Jahr später den Medizin-Nobelpreis „für ihre Entdeckungen über den Mechanismus und die Regulation des Stoffwechsels von Cholesterin und Fettsäuren“. Sie schaffen wichtige Grundlagen für die Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, die beim Diabetes Typ 2 eine wichtige Rolle spielen.

Aufbauend auf einer 1958 erschienenen Veröffentlichung des amerikanischen Pathologen Philip Medford LeCompte beschreibt der belgische Pathologe Willy Gepts 1965 eine als Insulitis bezeichnete Infiltration von Zellen des Immunsystems in die Langerhans-Inseln als charakteristisch für den Typ-1-Diabetes und leistet damit einen wichtigen Beitrag zum Verständnis dieser Diabetes-Form als Autoimmunerkrankung. Im selben Jahr entdeckt Donald F. Steiner, dass das zweikettige Insulin nicht "zusammengesetzt" wird, sondern aus einer einzigen Kette, dem Proinsulin, entsteht.[19] 1969 klärt die Arbeitsgruppe im Laboratory of molecular biophysics in Oxford um Dorothy Crowfoot Hodgkin die dreidimensionale Proteinstruktur des Insulins auf.[20][21][22] Mehrere Forscherteams entdecken 1970 die Tatsache entdeckt, dass Insulin an der Oberfläche von Zellen gebunden wird.

1972 verleih die Deutsche Diabetes-Gesellschaft (DDG) erstmals die Paul-Langerhans-Medaille für Forschungsleistungen auf dem Gebiet der Diabetologie. Rosalyn Sussman Yalow wird 1977 für die Entwicklung radioimmunologischer Methoden der Bestimmung von Peptidhormonen mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet.

Die gentechnische Herstellung von Insulin gelingt erstmals 1978 bei Genentech.[5] Im Jahr darauf schaffen Rainer Obermaier und Rolf Geiger bei Hoechst die enzymatische Synthese von Humaninsulin aus Schweineinsulin. Joan Massagué Solé entdeckt 1980 u.a. den Insulinrezeptor.[23] Zwei Jahre darauf ist es zum ersten Mal möglich, dieses synthetische Insulin durch gentechnisch veränderte Bakterien in großen Mengen herzustellen. Inzwischen übernehmen auch Hefepilze diese Aufgabe.

1985 wird der erste Insulinpen, der NovoPen von Novo Nordisk, auf den Markt gebracht. Der Geburtstag von Frederick Banting wird 1991 von der IDF und der WHO zum Weltdiabetestag bestimmt. In diesem Jahr zeigen Zygmunt S. Derewenda, Urszula Derewenda u.a., dass sich das Insulinmolekül bei der Bindung an den Insulinrezeptor verändert (Konformationsänderung). Was genau passiert, ist bis heute Gegenstand von Untersuchungen. Außerdem können Steven P. Smeekens und Donald F. Steiner 1991 nach langjährigen Arbeiten das Enzym ermitteln, das im Körper aus dem Proinsulin das Insulin produziert.

1996 kommt mit Lispro von Lilly das erste schnellwirkende Insulinanalogon auf den Markt. 1998 bringt Novo mit Insulin aspart das zweite schnellwirkende Analoginsulin auf den Markt.

21. Jahrhundert

Das erste langwirkende Analoginsulin wird 2000 mit Insulin glargin von Aventis verkauft. Vier Jahre danach wird Insulin detemir von Novo als zweites Langzeit-Analoginsulin verfügbar gemacht. 2005 wird mit Symlin®, einem Analogon des Hormons Amylin das seit Insulin erste Medikament für Typ-1-Diabetiker von der FDA zugelassen.[24] Das dritte schnellwirkende Analoginsulin wird 2000 mit Insulin glulisin von Sanofi-Aventis zur Verfügung gestellt

In einer herausragenden Arbeit ermitteln McKern u.a. 2006 erstmals die Struktur der gesamten extrazellulären Domäne des Insulinrezeptors (über 1800 Aminosäuren) röntgenkristallografisch.[25] 2007 wird der Weltdiabetestag von der UNO zu einem UNO-Aktionstag erklärt.

Siehe auch

Weblinks

Literatur

  • Colin W. Ward, Michael C. Lawrence: Landmarks in Insulin Research. In: Frontiers in Endocrinology. 2, 2011, S. , doi:10.3389/fendo.2011.00076.
  • P. De Meyts: Insulin and its receptor: structure, function and evolution. In: BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology. Band 26, Nummer 12, Dezember 2004, S. 1351–1362, ISSN 0265-9247. doi:10.1002/bies.20151. PMID 15551269. (Review).

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 Gerhard-Walter Schmeisl Schulungsbuch für Diabetiker. Elsevier, München 2005, ISBN 3-4374-7271-2
  2. ↑ Peter Fasching: Insulinanaloga - mehr Lebensqualität für insulinpflichtige Diabetiker. Vortrag auf der ÖDG-Jahrestagung, Innsbruck 2007
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 Elizabeth Lane Furdell: Fatal thirst: diabetes in Britain until insulin. ISBN 9004172505, Seite 89
  4. ↑ Thomas Willis: Pharmaceutice rationalis. Sive Diatriba de medicamentorum operationibus in humano corpore. 1674/1675 Scan bei Google Books Seite 217, im PDF 274
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 Forschung für Leben: Biofocus Nr. 69: Insulin – eine Erfolgsgeschichte der modernen Medizin
  6. ↑ 6,0 6,1 M. Dobson: Nature of the urine in diabetes. In: Medical Observations and Inquiries. 5. Jahrgang, 1776, S. 298–310.
  7. ↑ Heinz Schott und Mitarbeiter: Die Chronik der Medizin. Chronik-Verlag, 1993, ISBN 3-611-00273-9.
  8. ↑ 8,0 8,1 8,2 Porträt von Paul Langerhans von Bernhard Meyer
  9. ↑ Biografie von G.-E. Laguesse (fr.)
  10. ↑ Bildergalerie der NASA
  11. ↑ Zitiert nach dem Wikipedia-Artikel
  12. ↑ History of Diabetes Timeline, University of Massachusetts
  13. ↑ http://www.expasy.org/spotlight/back_issues/sptlt009.shtml
  14. ↑ Österreichische Diabetes Gesellschaft: Geschichte der Entdeckung des Insulins durch Banting, Best, Collip und MacLeod
  15. ↑ Charles Wassermann: Insulin. Der Kampf um eine Entdeckung. Ullstein 1991, ISBN 3-548-34769-x
  16. ↑ Banting FG, Best CH, Collip JB, Campbell WR, Fletcher AA (1922). Pancreatic extracts in the treatment of diabetes mellitus. Canadian Medical Association Journal 12:141–146.
  17. ↑ Peter Dilg: Zur Frühgeschichte der industriellen Insulin-Herstellung in Deutschland. Pharmazie in unserer Zeit, Nr. 1 2001
  18. ↑ Sanofi-Aventis: Insuline gestern und heute
  19. ↑ Steiner D.F. & Oyer P.E. The Biosynthesis of Insulin and a Probable Precursor of Insulin by a Human Islet Cell Adenoma. (1967) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 57: 473-480; Steiner D.F. Cunningham D. Spigelman L. & Aten B. Insulin Biosynthesis: Evidence for a Precursor. (1967) Science 157: 697-700.
  20. ↑ M. J. ADAMS, T. L. BLUNDELL, E. J. DODSON, G. G. DODSON, M. .. VIJAYAN, E. N. BAKER, M. M. HARDING, D. C. HODGKIN, B. .. RIMMER, S. .. SHEAT: Structure of Rhombohedral 2 Zinc Insulin Crystals. In: Nature. 224, 1969, S. 491–495, doi:10.1038/224491a0.
  21. ↑ Dorothy Crowfoot Hodgkin: X Rays and the Structure of Insulin. British Medical_Journal, 1971, 4, 447-451 (PDF)
  22. ↑ Blundell TL, Cutfield JF, Cutfield SM, et al: Atomic positions in rhombohedral 2-zinc insulin crystals. In: Nature. 231. Jahrgang, Nr. 5304, Juni 1971, S. 506–11, PMID 4932997.
  23. ↑ J. Massagué, P. F. Pilch, M. P. Czech: Electrophoretic resolution of three major insulin receptor structures with unique subunit stoichiometries. In: PNAS. Band 77, Nummer 12, Dezember 1980, S. 7137–7141. PMID 6938960. PMC 350456 (freier Volltext).
  24. ↑ FDA Approves New Drug to Treat Type 1 and Type 2 Diabetes
  25. ↑ N. M. McKern, M. C. Lawrence u.a.: Structure of the insulin receptor ectodomain reveals a folded-over conformation. In: Nature. Band 443, Nummer 7108, September 2006, S. 218–221. doi:10.1038/nature05106. PMID 16957736.

Weblinks

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