Nephronophthise

Nephronophthise ist die Bezeichnung für eine Gruppe seltener ernsthafter genetisch bedingter Erkrankungen der Nieren. Die Krankheit ist eine autosomal-rezessive Form einer tubulointerstitiellen Nephritis. Die Nephronophthise führt zu Zystennieren an der kortikomedullären Grenze der Nieren. Bisher sind sechs unterschiedliche Gene bekannt, bei denen Mutationen oder Deletionen zur Nephronophthise führen können. Am häufigsten ist dabei die familiär juvenile Nephronophthise (NPHP1).

Prävalenz

Die Nephronophthise ist eine seltene Erbkrankheit. Die Prävalenz aller sechs Krankheitstypen zusammen liegt bei etwa 1 : 100.000.^[1] Die Angaben in der Literatur streuen jedoch erheblich. Dies liegt zum einen daran, dass die Krankheit recht selten ist und zum anderen, dass die Diagnose schwierig ist. Es gibt Schätzungen für die USA, dass 9 Erkrankte auf 8,3 Millionen Lebendgeburten kommen.^[2] Dagegen liegen die Schätzungen für Kanada bei Lebendgeburten bei 1:50.000.^[3] Männliche und weibliche Patienten sind von der Erkrankung gleich häufig betroffen.^[4]

Trotz des relativ geringen Häufigkeit der Nephronophthise ist es die häufigste genetisch bedingte Ursache für terminales Nierenversagen in den ersten drei Lebensdekaden.^[5]

Juvenile Nephronophthise (NPHP1)

Das für die juvenile Nephronophthise verantwortliche NPHP1-Gen befindet sich bei Menschen auf Chromosom 2 Genlocus q13. Mutationen oder auch eine Gen-Deletion können zu einem weitgehenden Funktionsverlust des aus NPHP1-Gen kodierten Proteins Nephrocystin-1 führen.

Erste Symptome der Erkrankung zeigen sich durch eine Polyurie (krankhaft erhöhte Urinausscheidung) die meist im 4. bis 6. Lebensjahr eintritt. Die betroffenen Kinder fallen durch übermäßigen Flüssigkeitsbedarf in der Nacht (Polydipsie, krankhaft gesteigerter Durst) auf. Da die Symptome nur wenig ausgeprägt sind, wird die Erkrankung meist erst in einem weit fortgeschrittenen Stadium der chronischen Niereninsuffizienz diagnostiziert.^[6] In einem mittleren Lebensalter von 13 Jahren kommt es zum terminalen Nierenversagen, das bis zum 25. Lebensjahr alle Patienten erreichen.^[7]

Infantile Nephronophthise (NPHP2)

Das für die Erkrankung verantwortliche NPHP2-Gen befindet sich bei Menschen auf Chromosom 9 Genlocus q22-q31. Mutationen oder auch eine Gen-Deletion können zu einem weitgehenden Funktionsverlust des aus NPHP2-Gen kodierten Proteins Inversin führen. Das terminale Nierenversagen tritt bei der Nephronophthise Typ 2 meist schon vor dem Erreichen des ersten Lebensjahres, häufig auch schon pränatal (vor der Geburt), ein.^[6]

Adoleszente Nephronophthise (NPHP3)

Die adoleszente Nephronophthise hat ihren Ursprung auf Chromosom 3 Genlocus q21-q22.^[8] Das terminale Nierenversagen tritt durchschnittlich im 19. Lebensjahr ein, was im Vergleich zu NPHP1 und NPHP2 signifikant später der Fall ist.^[6]

NPHP4, NPHP5, NPHP6, NPHP7

Über diese vier Formen der Nephronophthise ist bisher noch recht wenig bekannt. Die Nephronophthise Typ 4 hat ihren Ursprung auf Chromosom 1 Genlocus p36.22.^[6] Das NPHP4-Gen codiert das Protein Nephroretinin. Das NPHP5-Gen, auch IQCB1 genannt, liegt auf Chromosom 3 Genlocus q21.1 und kodiert für Nephrocystin-5. NPHP6, auch CEP290 genannt, befindet sich auf Chromosom 12 Genlocus q21.33. Das erst 2007 entdeckte „NPHP7-Gen“ ist das GLIS2-Gen und kodiert das Zinkfingerprotein GLIS2.

Diagnose

Patienten mit Nephronophthise haben infolge des tubulären Konzentrierungsdefektes erhebliche Salzverluste, die zu einer schweren Dehydratation und Elektrolytverschiebungen führen können. Der Verlust der Fähigkeit, den Urin auf über 800 mosm*kg^-1H_{2O konzentrieren zu können, ist ein Frühsymptom der Erkrankung. Im Blut der Betroffenen lassen sich Azotämie (überdurchschnittlich hoher Gehalt an stickstoffhaltigen Stoffwechselprodukten), Anämie (Blutarmut), Hypokaliämie (Kaliummangel) und metabolische Azidose (Übersäuerung) nachweisen. Die eingeschränkte Nierenfunktion lässt sich mittels Nierenfunktionsszintigraphie nachweisen.^[9][10] Die Diagnose lässt sich durch Sonographie („Ultraschall“) oder andere bildgebende Verfahren, wie beispielsweise die Magnetresonanztomographie, stellen.^[6]}

Atrophische und zystisch erweiterte Tubuli befinden sich in der Mehrzahl an der kortikomedullären Grenze der Nieren. Die Zysten gehen meist vom distalen Konvolut und den Sammelrohren aus.^[6]

Abgrenzung zu medullär zystischen Nierenerkrankungen

Bis in die 1970er Jahre hinein ist man davon ausgegangen, dass Nephronophthise und die beiden medullär zystischen Nierenerkrankungen (Typ 1+2) die gleiche Krankheit sind.^[11] Beide Formen lassen sich histologisch nicht unterscheiden. Der Erbgang der Nephronophthise ist autosomal-rezessiv, während er bei MCKD1 und MCKD2 autosomal-dominant ist. Wegen der Ähnlichkeit der Erkrankungen spricht man auch vom NPH-MCKD-Komplex

Therapie

Es ist bis heute keine Therapie bekannt, die das Nachlassen der Nierenleistung bis in die chronische Niereninsuffizienz hinein aufhalten könnte. Die Behandlung der Nephronophthise erfolgt deshalb rein symptomatisch. Eine Heilung bietet nur eine Nierentransplantation. Mit dem terminalen Versagen der Nieren wird eine Nierenersatztherapie notwendig; entweder in Form der Dialyse oder mittels Nierentransplantation.

Neben der eingeschränkten Nierenfunktion sind noch Hyperurikämie und Gicht mit der Krankheit assoziiert.^[6]

Einzelnachweise

Literatur

• Friedhelm Hildebrandt, Massimo Attanasio, Edgar Otto: Nephronophthisis: Disease Mechanisms of a Ciliopathy. In: J Am Soc Nephrol. 20. Jahrgang, Nr. 1, 2009, S. 23–35, PMID 19118152. 
• F. R. Panther: Mutationsanalyse bei Medullärer Zystischer Nierenerkrankung Typ1. Dissertation, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau, 2006.
• T. Vetsi: Deletions- und Bruchpunktanalyse mittels Southern-Blot-Verfahren bei Familien mit Nephronophthise Typ 1 (NPH1). Dissertation, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau, 2003.
• L. Rampoldi u. a.: Allelism of MCKD, FJHN and GCKD caused by impairment of uromodulin export dynamics. In: Hum. Molec. Genet. 12, 2003, S. 3369-3384. PMID 14570709
• R. Waldherr u. a.: The nephronophthisis complex: a clinicopathologic study in children. In: Virchows Arch Pathol Anat 394, 1982, S. 235–254.

Weblinks

• Nephronophthise. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch) (NPHP 1)
• Nephronophthise. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch) (NPHP 2)
• Nephronophthise. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch) (NPHP 3)
• Nephronophthise. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch) (NPHP 4)
• Nephronophthise. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch) (NPHP 5)
• Nephronophthise. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch) (NPHP 6)
• Nephronophthise. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch) (NPHP 7)
• Nephronophthise. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten).