Dihydrofolatreduktase
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- Oxidoreduktase
| Dihydrofolat-Reduktase | ||
|---|---|---|
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| ||
| Vorhandene Strukturdaten: s. UniProt | ||
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 186 Aminosäuren | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Name | DHFR | |
| Externe IDs | OMIM: 126060 UniProt: P00374 | |
| Enzymklassifikation | ||
| EC, Kategorie | 1.5.1.3 Oxidoreduktase | |
| Reaktionsart | Reduktion | |
| Substrat | 7,8-Dihydrofolat + NADPH + H+ | |
| Produkte | 5,6,7,8-Tetrahydrofolat + NADP+ | |
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | DHFR | |
| Übergeordnetes Taxon | Lebewesen | |
Dihydrofolatreduktase (DHFR), auch Dihydrofolsäure-Reduktase, heißen Enzyme, die Folsäure zu Dihydrofolsäure (DHF) und DHF zu Tetrahydrofolsäure (THF) hydrieren. Diese Reaktionen aktivieren das Vitamin Folsäure und sind unentbehrlich für die Nukleotid-Biosynthese in allen Lebewesen. Beim Menschen kommt DHFR in allen Gewebetypen vor. Mutationen am DHFR-Gen können DHFR-Mangel und dieser megaloblastäre Anämie verursachen.[1]
Die DHFR in Protozoen und manchen Pflanzen ist ein Doppelenzym, das zusätzlich die Funktion der Thymidylatsynthase hat; aufgrund dieser strukturellen Eigenheit ist die protozoische DHFR Target bei der Entwicklung von Antibiotika, z. B. gegen den Malariaerreger Plasmodium falciparum oder Kryptosporidien.[2][3][4]
Katalysierte Reaktionen
7,8-Dihydrofolsäure wird mit NADPH als Elektronendonor zu Tetrahydrofolsäure reduziert (s. Abb.). Außerdem kann Folsäure zu DHF reduziert werden; diese Reaktion läuft jedoch langsamer ab.[5][6]
Weitere Funktionen
Die Anwesenheit von DHFR in Endothelzellen ist ausschlaggebend für die Funktion von Tetrahydrobiopterin in der NO-Synthase.[7]
Regulation und Hemmung
DHFR ist ein ausgiebig untersuchtes Enzym, das als Target für die Chemotherapie und bei anderen Krankheiten gilt. Das Enzym kann durch Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat, Aminopterin oder Trimethoprim kompetitiv gehemmt werden. Die Hemmung bewirkt einen Mangel an Tetrahydrofolsäure, wodurch die Thymin-Synthese (Thymidylat-Synthase benötigt THF) sowie die Purinsynthese (Aufbau des Puringrundkörpers) verhindert wird, worauf die Zelle abstirbt.[8]
Siehe auch
Einzelnachweise
- ↑ UniProt P00374
- ↑ Prosite-Eintrag
- ↑ Ochong E, Bell DJ, Johnson DJ, et al: Plasmodium falciparum strains harboring dihydrofolate reductase with the I164L mutation are absent in Malawi and Zambia even under antifolate drug pressure. In: Antimicrob. Agents Chemother. 52. Jahrgang, Nr. 11, November 2008, S. 3883–8, doi:10.1128/AAC.00431-08, PMID 18725445.
- ↑ Bolstad DB, Bolstad ES, Frey KM, Wright DL, Anderson AC: Structure-based approach to the development of potent and selective inhibitors of dihydrofolate reductase from cryptosporidium. In: J. Med. Chem. 51. Jahrgang, Nr. 21, November 2008, S. 6839–52, doi:10.1021/jm8009124, PMID 18834108.
- ↑ EC 1.5.1.3
- ↑ Steven W Bailey, June E Ayling: The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. 106. Jahrgang, Nr. 36, 2009, S. 15424–15429 (pnas.org).
- ↑ Chalupsky K, Cai H: Endothelial dihydrofolate reductase: critical for nitric oxide bioavailability and role in angiotensin II uncoupling of endothelial nitric oxide synthase. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102. Jahrgang, Nr. 25, Juni 2005, S. 9056–61, doi:10.1073/pnas.0409594102, PMID 15941833, PMC 1157015 (freier Volltext).
- ↑ Abali EE, Skacel NE, Celikkaya H, Hsieh YC: Regulation of human dihydrofolate reductase activity and expression. In: Vitam. Horm. 79. Jahrgang, 2008, S. 267–92, doi:10.1016/S0083-6729(08)00409-3, PMID 18804698.
