Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (engl. Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI) sind Arzneistoffe aus der Gruppe der Virustatika. Der erste Wirkstoff wurde 1990 entwickelt. Es handelt sich um Wirkstoffe, die das virale Enzym Reverse Transkriptase inhibieren und damit die Vermehrung von Retroviren hemmen.
Wirkung
Im Gegensatz zu den nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren binden die NNRTIs nicht-kompetitiv an die Reverse Transkriptase von HIV-I, nahe der Substratbindungsstelle für Nukleoside. Dadurch wird die katalytisch aktive Bindungsstelle blockiert. Es können nun wenige Nukleoside binden, und die Polymerisation wird deutlich verlangsamt.
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen der NNRTIs sind je nach Wirkstoff sehr unterschiedlich. Bitte beachten Sie die entsprechenden Hinweise in den Artikeln zu den unterschiedlichen Substanzen.
Anwendungsgebiete
Sie werden zur Inhibition der reversen Transkription bei Retroviren eingesetzt. Bisher existieren Wirkstoffe gegen HIV.
HIV-Therapie
Die drei derzeit verfügbaren Substanzen Nevirapin, Efavirenz und Delavirdin wurden zwischen 1996 und 1998 zur Marktreife entwickelt. Obwohl Studien[1] bereits früh zeigten, dass NNRTIs ein wichtiger Baustein einer effektiven Kombinationstherapie sein konnten, war die Reaktion der Öffentlichkeit deutlich weniger groß als bei der Einführung der HIV-Proteaseinhibitoren.
Ein Grund dafür war, dass schnell klar wurde, dass eine Monotherapie mit NNRTIs wirkungslos ist. Eine weitere entscheidende Schwachstelle ist die schnelle und häufige Entwicklung von Resistenzen in unzureichend kontrollierten Therapieregimen. Eine Mutation an der Position 103 (K103N) der hydrophoben Bindungsstelle der reversen Transkriptase reicht aus, um eine Resistenz gegen alle NNRTIs zu erzeugen. Die Resistenzrate lag nach einer einmaligen perinatalen Nevirapin-Mono-Prophylaxe zwischen 14-65 %. Eine besondere Herausforderung stellen Therapiepausen da, die unter NNRTI Kombitherapie genau geplant und abgewogen werden müssen. Häufig werden NNRTI-Resistenzen auch übertragen. So stellt diese Substanzklasse für einen Großteil der Infizierten keine wirkungsvolle Therapieoption dar.[2]
Trotz enormer Resistenzprobleme zeigen viele Studien[3], dass NNRTIs in Kombination mit Nukleosidanaloga sehr effektiv sind. In ihrer Wirkung scheinen NNRTIs den PIs unter bestimmten Voraussetzungen sogar überlegen zu sein [4].
Die überschaubare Dosisanzahl und die insgesamt gute Verträglichkeit haben dazu beigetragen, dass NNRTIs ein wichtiger Bestandteil der HAART geworden sind.
Die Metabolisierung von Nevirapin und Efavirenz erfolgt durch das Cytochrom P450-System. Nevirapin wirkt als Induktor, Efavirenz zusätzlich als Inhibitor der Cytochrom P450-Isoenzyme. Interaktionen mit Saquinavir bzw. Lopinavir machen Dosisanpassungen häufig notwendig. Zwischen Nevirapin und Efavirenz lassen sich bis heute keine signifikanten Divergenzen in der Wirksamkeit nachweisen[5]. Studien, die einen Vorteil für Efavirenz bescheinigen, sind aufgrund mangelhafter Homogenität der Patienten kaum aussagekräftig. Der einzige signifikante Unterschied ist ein Vorteil des Efavirenz-Arms gegenüber dem Doppel-NNRTI-Arm[6]. Grund dafür ist vor allem die erhöhte Toxizität in letzterem. Unter Nevirapin sind hepatische Nebenwirkungen häufiger. Unter Efavirenz kam es häufiger zu Störungen der Lipide. Delavirdin wird aus verschiedenen Gründen heute kaum mehr eingesetzt (Nebenwirkungen, Toxizität,...).
Switch-Studien wie NEFA [7] zeigen, dass die NNRTI-Wahl vor allem auf das Nebenwirkungsprofil und patientenspezifische Faktoren abgestellt werden sollte. Etravirin und Delavirdin sind NNRTIs der zweiten Generation. Sie stehen seit 2007 erstmals zur Verfügung. Beide wirken auch bei NNRTI-resistenten Stämmen.
Wirkstoffe
Zugelassene Arzneimittel (1. Generation)
Experimentelle Arzneistoffe (2. Generation)
Nicht weiter entwickelte Wirkstoffe
- Atevirdine, Upjohn konzentrierte sich auf Delavirdin
- DPC 083 (BMS-561390), Mai 2003, schlechte PK/Sicherheitsdaten
- DPC 961, Selbstmordgedanken der Probanden, DPC 963
- Emivirin (MKC-442, Coactinon) - von Triangle bis 2002 ziemlich weit entwickelt, dann aber doch zu schwach
- GW420867X, GSK, klassisches Me-too-Präparat
- GW8248, GSK, zu schlechte Bioverfügbarkeit
- HBY-097, Hoechst-Bayer, ungünstige Nebenwirkungen
- Loviride, Janssen Pharmaceuticals, zu schwach in den (damals relativ weit fortgeschrittenen) klinischen Studien (CAESAR-Studie)
- MIV-150, Medivir/Chiron, zu schlechte Bioverfügbarkeit, wird noch als Mikrobizid weiter entwickelt
- PNU 142721, Pharmacia & Upjohn, Efavirenz zu ähnlich
- TMC 120 (Dapivirin), Tibotec, schlecht oral verfügbar
- Capravirin (AG1549) zu schwach. Pfizer gab die Rechte im Juli 2005 an Shionogi zurück, Zukunft damit ungewiss
Quellen
- ↑ www.hiv.net: NNRTI
- ↑ HIV.NET
- ↑ Robbins et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection N Engl J Med. 2003 Dec 11;349(24):2293-303. PMID 14668455
- ↑ A novel pattern of lipoaccumulation in HIV-infected men. JAMA. 2006 Aug 16;296(7):766-8. No abstract available. PMID 16905782
- ↑ 4-benzyl- and 4-benzoyl-3-dimethylaminopyridin-2(1H)-ones, a new family of potent anti-HIV agents: optimization and in vitro evaluation against clinically important HIV mutant strains. J Med Chem. 2004 Oct 21;47(22):5501-14. PMID 15481987
- ↑ Appropriate use of nevirapine for long-term therapy. J Infect Dis. 2005 Aug 1;192(3):545-6; author reply 546. No abstract available. PMID 15995971
- ↑ Substitution of nevirapine, efavirenz, or abacavir for protease inhibitors in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med. 2003 Sep 11;349(11):1036-46. PMID 12968087
Literatur
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- Fisac C, Fumero E, Crespo M, et al. Metabolic benefits 24 months after replacing a protease inhibitor with abacavir, efavirenz or nevirapine. AIDS 2005, 19:917-25. PMID 15905672
- Haas DW, Bartlett JA, Andersen JW, et al. Pharmacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxicity: an Adult AIDS Clinical Trials Group collaboration. Clin Infect Dis 2006, 43:783-6. PMID 16912957
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Siehe auch
