Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (engl. Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI) sind Arzneistoffe aus der Gruppe der Virustatika. Der erste Wirkstoff wurde 1990 entwickelt. Es handelt sich um Wirkstoffe, die das virale Enzym Reverse Transkriptase inhibieren und damit die Vermehrung von Retroviren hemmen.

Wirkung

Im Gegensatz zu den nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren binden die NNRTIs nicht-kompetitiv an die Reverse Transkriptase von HIV-I, nahe der Substratbindungsstelle für Nukleoside. Dadurch wird die katalytisch aktive Bindungsstelle blockiert. Es können nun wenige Nukleoside binden, und die Polymerisation wird deutlich verlangsamt.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen der NNRTIs sind je nach Wirkstoff sehr unterschiedlich. Bitte beachten Sie die entsprechenden Hinweise in den Artikeln zu den unterschiedlichen Substanzen.

Anwendungsgebiete

Sie werden zur Inhibition der reversen Transkription bei Retroviren eingesetzt. Bisher existieren Wirkstoffe gegen HIV.

HIV-Therapie

Die drei derzeit verfügbaren Substanzen Nevirapin, Efavirenz und Delavirdin wurden zwischen 1996 und 1998 zur Marktreife entwickelt. Obwohl Studien[1] bereits früh zeigten, dass NNRTIs ein wichtiger Baustein einer effektiven Kombinationstherapie sein konnten, war die Reaktion der Öffentlichkeit deutlich weniger groß als bei der Einführung der HIV-Proteaseinhibitoren.

Ein Grund dafür war, dass schnell klar wurde, dass eine Monotherapie mit NNRTIs wirkungslos ist. Eine weitere entscheidende Schwachstelle ist die schnelle und häufige Entwicklung von Resistenzen in unzureichend kontrollierten Therapieregimen. Eine Mutation an der Position 103 (K103N) der hydrophoben Bindungsstelle der reversen Transkriptase reicht aus, um eine Resistenz gegen alle NNRTIs zu erzeugen. Die Resistenzrate lag nach einer einmaligen perinatalen Nevirapin-Mono-Prophylaxe zwischen 14-65 %. Eine besondere Herausforderung stellen Therapiepausen da, die unter NNRTI Kombitherapie genau geplant und abgewogen werden müssen. Häufig werden NNRTI-Resistenzen auch übertragen. So stellt diese Substanzklasse für einen Großteil der Infizierten keine wirkungsvolle Therapieoption dar.[2]

Trotz enormer Resistenzprobleme zeigen viele Studien[3], dass NNRTIs in Kombination mit Nukleosidanaloga sehr effektiv sind. In ihrer Wirkung scheinen NNRTIs den PIs unter bestimmten Voraussetzungen sogar überlegen zu sein [4].

Die überschaubare Dosisanzahl und die insgesamt gute Verträglichkeit haben dazu beigetragen, dass NNRTIs ein wichtiger Bestandteil der HAART geworden sind.

Die Metabolisierung von Nevirapin und Efavirenz erfolgt durch das Cytochrom P450-System. Nevirapin wirkt als Induktor, Efavirenz zusätzlich als Inhibitor der Cytochrom P450-Isoenzyme. Interaktionen mit Saquinavir bzw. Lopinavir machen Dosisanpassungen häufig notwendig. Zwischen Nevirapin und Efavirenz lassen sich bis heute keine signifikanten Divergenzen in der Wirksamkeit nachweisen[5]. Studien, die einen Vorteil für Efavirenz bescheinigen, sind aufgrund mangelhafter Homogenität der Patienten kaum aussagekräftig. Der einzige signifikante Unterschied ist ein Vorteil des Efavirenz-Arms gegenüber dem Doppel-NNRTI-Arm[6]. Grund dafür ist vor allem die erhöhte Toxizität in letzterem. Unter Nevirapin sind hepatische Nebenwirkungen häufiger. Unter Efavirenz kam es häufiger zu Störungen der Lipide. Delavirdin wird aus verschiedenen Gründen heute kaum mehr eingesetzt (Nebenwirkungen, Toxizität,...).

Switch-Studien wie NEFA [7] zeigen, dass die NNRTI-Wahl vor allem auf das Nebenwirkungsprofil und patientenspezifische Faktoren abgestellt werden sollte. Etravirin und Delavirdin sind NNRTIs der zweiten Generation. Sie stehen seit 2007 erstmals zur Verfügung. Beide wirken auch bei NNRTI-resistenten Stämmen.

Wirkstoffe

Zugelassene Arzneimittel (1. Generation)

Experimentelle Arzneistoffe (2. Generation)

Nicht weiter entwickelte Wirkstoffe

  • Atevirdine, Upjohn konzentrierte sich auf Delavirdin
  • DPC 083 (BMS-561390), Mai 2003, schlechte PK/Sicherheitsdaten
  • DPC 961, Selbstmordgedanken der Probanden, DPC 963
  • Emivirin (MKC-442, Coactinon) - von Triangle bis 2002 ziemlich weit entwickelt, dann aber doch zu schwach
  • GW420867X, GSK, klassisches Me-too-Präparat
  • GW8248, GSK, zu schlechte Bioverfügbarkeit
  • HBY-097, Hoechst-Bayer, ungünstige Nebenwirkungen
  • Loviride, Janssen Pharmaceuticals, zu schwach in den (damals relativ weit fortgeschrittenen) klinischen Studien (CAESAR-Studie)
  • MIV-150, Medivir/Chiron, zu schlechte Bioverfügbarkeit, wird noch als Mikrobizid weiter entwickelt
  • PNU 142721, Pharmacia & Upjohn, Efavirenz zu ähnlich
  • TMC 120 (Dapivirin), Tibotec, schlecht oral verfügbar
  • Capravirin (AG1549) zu schwach. Pfizer gab die Rechte im Juli 2005 an Shionogi zurück, Zukunft damit ungewiss

Quellen

  1. www.hiv.net: NNRTI
  2. HIV.NET
  3. Robbins et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection N Engl J Med. 2003 Dec 11;349(24):2293-303. PMID 14668455
  4. A novel pattern of lipoaccumulation in HIV-infected men. JAMA. 2006 Aug 16;296(7):766-8. No abstract available. PMID 16905782
  5. 4-benzyl- and 4-benzoyl-3-dimethylaminopyridin-2(1H)-ones, a new family of potent anti-HIV agents: optimization and in vitro evaluation against clinically important HIV mutant strains. J Med Chem. 2004 Oct 21;47(22):5501-14. PMID 15481987
  6. Appropriate use of nevirapine for long-term therapy. J Infect Dis. 2005 Aug 1;192(3):545-6; author reply 546. No abstract available. PMID 15995971
  7. Substitution of nevirapine, efavirenz, or abacavir for protease inhibitors in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med. 2003 Sep 11;349(11):1036-46. PMID 12968087

Literatur

  • De Lazzari E, Leon A, Arnaiz J, et al. Risk of hepatotoxicity in virologically suppressed HIV patients switching to nevirapine according to gender and CD4 count. Abstract H1064, 46th ICAAC 2006, San Francisco.
  • Fisac C, Fumero E, Crespo M, et al. Metabolic benefits 24 months after replacing a protease inhibitor with abacavir, efavirenz or nevirapine. AIDS 2005, 19:917-25. PMID 15905672
  • Haas DW, Bartlett JA, Andersen JW, et al. Pharmacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxicity: an Adult AIDS Clinical Trials Group collaboration. Clin Infect Dis 2006, 43:783-6. PMID 16912957
  • Johnson JA, Li JF, Morris L, et al. Emergence of drug-resistant hiv-1 after intrapartum administration of single-dose nevirapine is substantially underestimated. J Infect Dis 2005, 192:16-23. PMID 15942889
  • Kappelhoff BS, van Leth F, Robinson PA, et al. Are adverse events of nevirapine and efavirenz related to plasma concentrations? Antivir Ther 2005, 10:489-98. PMID 16038474
  • MacArthur RD, Novak RM, Peng G, et al. A comparison of three highly active antiretroviral treatment strategies consisting of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy (CPCRA 058 FIRST Study): a long-term randomised trial. Lancet 2006, 368:2125-35. PMID 17174704
  • Martin AM, Nolan D, James I, et al. Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLA-DRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. AIDS 2005, 19:97-9. PMID 15627041
  • Mocroft A, Lacombe K, Rockstroh J, et al. Risk of discontinuation of nevirapine due to toxicities in antiretroviral-naive and experienced patients with high and low CD4 counts. Abstract THAB0104, XVI IAC 2006, Toronto.
  • Muro E, Droste JA, Hofstede HT, et al. Nevirapine plasma concentrations are still detectable after more than 2 weeks in the majority of women receiving single-dose nevirapine: implications for intervention studies. J AIDS 2005; 39:419-421. PMID 16010163
  • Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo G, et al. A prospective, randomized, phase III trial of NRTI-, PI-, and NNRTI-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection: ACTG 5142. Abstract THLB0204, XVI IAC 2006, Toronto.
  • Ritchie MD, Haas DW, Motsinger AA, et al. Drug transporter and metabolizing enzyme gene variants and nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor hepatotoxicity. Clin Infect Dis 2006, 43:779-82. PMID 16912956
  • Sanne I, Mommeja-Marin H, Hinkle J, et al. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected subjects. J Infect Dis 2005;191:825-9. PMID 15717255
  • Sheran M. The NNRTIs efavirenz and nevirapine in the treatment of HIV. HIV Clin Trials 2005, 6:158-68. PMID 16192249
  • Storfer S, Leith J, Piliero P, Hall D. Analysis of hepatic events within the 2NN study: controlling for ethnicity and CD4+ count at initiation of nevirapine therapy. Abstract PE9.6/2. 10th EACS 2005. Dublin.
  • Wensing AM, van de Vijver DA, Angarano G, et al. Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: implications for clinical management. J Infect Dis 2005, 192:958-66. PMID 16107947
  • Wolf E, Koegl C, Theobald T, et al. Nevirapine-associated hepatotoxicity: no increased risk for females or high CD4 count in a single-centre HIV cohort. Abstract H1063, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

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