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Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (engl. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTI) sind Arzneistoffe aus der Gruppe der Virostatika. Es handelt sich um Nukleosid-Analoga, die den natürlichen Nukleosiden ähneln. Ihr Ansatzpunkt ist das Enzym Reverse Transkriptase von Retroviren, die das virale RNA-Genom in DNA umschreibt. Sie konkurrieren mit natürlichen Nukleosiden, unterscheiden sich allerdings durch geringe Modifikationen an der Ribose (Zuckermolekül), d.h. sie besitzen keine 3'-Hydroxylgruppe, an der die Kettenverlängerung stattfindet.

Wirkung

Nukleosidanaloga werden von der Zelle aufgenommen und sind erst wirksam durch eine intrazelluläre Phosphorylierung. Dabei werden schrittweise drei Phosphatreste übertragen. Der Einbau der Nukleosidanaloga als falschen DNA-Baustein während der reversen Transkription bewirkt eine Unterbrechung in der neu gebildeten DNA-Kette und führt zum Abbruch der Polymerisation und damit der reversen Transkription.

Nebenwirkungen

Langzeitnebenwirkungen sind häufig Myelotoxizität, Laktatazidosen, Polyneuropathie, Lipoatrophie oder Pankreatitiden.[1] Sie sind wahrscheinlich über eine Toxizität der, für den Zellstoffwechsel wichtigen, Mitochondrien zu begründen.[2] Da Mitochondrien ebenfalls auf Nukleoside angewiesen sind führt auch hier der Einbau falscher Bausteine zu Stoffwechselstörungen und schließlich zur Degeneration. Zwischen den Substanzen gibt es große Unterschiede in der Ausprägung der mitochondrialen Toxizität.

Nukleosidanaloga werden hauptsächlich renal eliminiert. Sie interagieren nicht mit Substanzen, die durch Enzymsysteme der Leber metabolisiert werden. Ein maßgebliches Interaktionspotential besteht daher nicht. Bei gleichzeitiger Gabe von Ribavirin oder bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung möglicherweise erforderlich.[3]

Anwendungsgebiete

Sie werden zur Bekämpfung der Replikation von Viren eingesetzt. Bisher existieren Wirkstoffe gegen HIV und HBV.

HIV-Therapie

Nukleosidanaloga waren 1987 die ersten Arzneistoffe in der HIV-Therapie. Die Anwendung ist einfach und meist reicht eine einfache Tagesdosis. Häufige Beschwerden in den ersten Wochen sind - trotz relativ guter Verträglichkeit - Müdigkeit, Kopfschmerzen und gastrointestinale Probleme wie z.B. Völlegefühl, Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoen.

In der HIV-Therapie entsprechen die Wirkstoffe Zidovudin (Azidothymidin, AZT) und Stavudin (d4T) dem DNA-Baustein Thymidin, Lamivudin (3TC) dem Cytidin, während Didanosin (DDI) analog zu Inosin und Abacavir ein Guanosin-Analogon ist.

In der Hochaktiven Antiretroviralen Therapie (HAART) werden häufig zwei NRTI mit einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) oder einem Proteasehemmer (+ Ritonavir zur Boosterung) kombiniert. Häufig bestehen Kreuzresistenzen zwischen verschiedenen Nukleosid-Analoga.

HBV-Therapie

Interferon-α war lange der einzige in Deutschland zugelassene Arzneistoff, der nachweislich einen positiven Effekt auf den Verlauf der Hepatitis B hat.[4] Unter Langzeittherapie konnten bei vielen Patienten bereits gute Ergebnisse erzielt werden. Eine Behandlung mit Interferon geht häufig mit starken Nebenwirkungen unterschiedlicher Art einher.

Einen großen Fortschritt in der Therapie der Hepatitis B stellt die Einführung der Nukleosid-Analoga Lamivudin und Adefovir dar. Beide Substanzen werden oral verabreicht und sind in der Regel nebenwirkungsarm. Neuerdings werden Nukleotid-Analoga (wie z.B. Tenofovir und Entecavir) bevorzugt. Diese führen seltener zu Resistenzen und erscheinen damit besser geeignet für eine Langzeittherapie.[5]

In der Regel werden NRTI mit Interferon kombiniert um die Wirksamkeit zu erhöhen.

Prophylaktisch werden NRTI in Kombination mit Hepatitis-B-Immunglobulin bei HBV-Trägern mit einem Transplantat verabreicht um eine Reinfektion zu verhindern.

Wirkstoffe

HIV

In Verwendung / klinische Studien

Nicht weiter entwickelte Wirkstoffe

  • SPD-756
  • SPD-761
  • Adefovir dipivoxil von Gilead, kaum Wirkung gegen HIV, Nephrotoxizität
  • FddA (Lodenosin®) von Bioscience, 1999, Leber/Nierenschäden
  • dOTC Biochem Pharma, Toxizität in Affen
  • Lobucavir BMS, Kanzerogenität
  • GS 7340 Gilead, unbefriedigende klinische Daten
  • MIV-310 (Alovudin, FLT) Boehringer, März 2005, enttäuschende Phase-II-Studie
  • Dexelvucitabin (Reverset) Incyte, 2006, Pankreatitiden

HBV

Quellen

  1. ↑ Galli M, Ridolfo AL, Adorni F, et al. Body habitus changes and metabolic alterations in protease inhibitor-naive HIV-1-infected patients treated with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors. JAIDS 2002, 29: 21-31. PMID 11782586
  2. ↑ Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of ART-related lipodystrophy. Lancet 1999, 354:1112-5. PMID 10509516
  3. ↑ Piscitelli SC, Gallicano KD. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. N Engl J Med 2001, 344:984-96
  4. ↑ RKI-Ratgeber für Ärzte: Hepatitis B
  5. ↑ 'Chronische Hepatitis B - Wo stehen wir heute?' in: Deutsche Leberhilfe Lebenszeichen Heft 2/2011, S. 15

Literatur

  • Crane H, Harrington R, Van Rompaey S, Kitahata M. Didanosine and lower baseline body weight are associated with declining renal function among patients receiving tenofovir. Abstract 780, 13th CROI 2006, Denver.
  • De la Rosa R, Harris M, Uyeda L, et al. Life-threatening reaction after first ever dose of abacavir in an HIV-1-infected patient. AIDS 2004, 18:578-9.
  • El-Sahly HM. Development of abacavir hypersensitivity reaction after rechallenge in a previously asymptomatic patient. AIDS 2004,18:359-60.
  • Frampton JE, Perry CM. Emtricitabine: a review of its use in the management of HIV infection. Drugs 2005, 65:1427-48.
  • Harris M, Back D, Kewn S, et al. Intracellular carbovir triphosphate levels in patients taking abacavir once a day. AIDS 2002, 16:1196-7
  • Heffelfinger J, Hanson D, Voetsch A, et al. Renal impairment associated with the use of tenofovir. Abstract 779, 13th CROI 2006, Denver.
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  • Thompson M, Haubrich R, D Margolis D, et al. Differences in calculated glomerular filtration rate in efavirenz- or tenofovir-treated adults in ESS40006. Abstract 777, 13th CROI 2006, Denver.
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  • Fux C, Simcock M, Wolbers M, et al. Tenofovir treatment is associated with a decrease in calculated glomerular filtration rates in a large observational cohort. Abstract 834, 14th CROI 2007, Los Angeles. (Abstract)
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  • Molina JM, Marcelin AG, Pavie J, et al. Didanosine in HIV-1-infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebo-controlled trial. J Infect Dis 2005, 191:840-7. PMID 15717257
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  • Pozniak AL, Gallant JE, DeJesus E, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic, immunologic, and morphologic changes--a 96-week analysis. J AIDS 2006; 43: 535-40. PMID 17057609
  • Sosa N, Hill-Zabala C, Dejesus E, et al. Abacavir and lamivudine fixed-dose combination tablet once daily compared with abacavir and lami-vudine twice daily in HIV-infected patients over 48 weeks (ESS30008, SEAL). J AIDS 2005, 40:422-7. PMID 16280696
  • Stekler J, Maenza J, Stevens C, et al. Abacavir hypersensitivity reaction in primary HIV infection. AIDS 2006, 20:1269-74. PMID 16816555
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