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Sirtuine

Sirtuine, auch Sir2 like Proteine, sind Enzyme, welche evolutionär hoch konserviert in Bakterien, Hefen, Würmern, Insekten, Säugetieren und Menschen vorkommen. Es handelt sich um Histon-Deacetylasen (HDAC) der Klasse III, welche acetylierte Lysinreste in Proteinsubstraten wie z. B. Histonproteinen über einen NAD+-abhängigen Mechanismus deacetylieren.[1] Des Weiteren ist für humane Sirtuine – mit Ausnahme von Sirt4 – ein zweiter Katalysemechanismus beschrieben worden, die ADP-Ribosylierung.[2] Sie werden für die Regulierung von Alterungsvorgängen, Transkription, Apoptose und Stress-Resistenz verantwortlich gemacht.[3]

Der Name Sirtuin leitete sich vom Gen Sir2 (silent mating type information regulation 2) aus Hefe ab, welches verantwortlich ist für dessen zelluläre Regulation.

Sirtuin Arten

Sirtuine werden nach ihrer Aminosäuresequenz klassifiziert. Folgende Sirtuine sind bekannt:

Art Name beim Mensch Name in Hefen Name bei Mäusen
Ia Sirt1 (Gen: SIRT1) Sir2 oder Sir2p, Hst1 oder Hst1p Sir2-beta
Ib Sirt2, Sirt3 Hst2 or Hst2p Sir2l2, Sir2l3
Ic Hst3 or Hst3p, Hst4 or Hst4p
II Sirt4 SIRT4
III Sirt5 SIRT5
IVa Sirt6 [4] SIRT6
IVb Sirt7 SIRT7
U< Entdeckt in Gram-positiven Bakterien

Humane Sirtuinsubstrate

Desacetylierung der klassischen Substrate der Sirtuine, der Lysinenden der Histone, führt bei diesen zu einer Veränderung der Basizität des Stickstoffs im Lysinrest. Mit einem freien Amin am Ende der aus dem Histon herausragenden Stickstoff-Termini kondensiert die darum gewundene DNA stärker an den Proteinkomplex, so dass die Transkription durch andere Enzyme gestört oder verhindert wird. Hieraus resultiert ein Gen-Silencing des entsprechenden Genabschnitts, das sich in einer verringerten Expression der in diesem Lokus codierten Enzyme äußert. Andere wichtige Substrate, deren Aktivität durch Deacetylierung oder ADP-Ribosylierung moduliert werden können, sind in der Tabelle dargestellt:

Sirtuin Bekannte Substrate Biologische Funktion Mechanismus Referenzen
Sirt1 AceCS1, Atg5, Atg7, Atg8, BCL6, B-Catenin, FOXO1, FOXO3a, FOXO4, HES-1, HEY-1, HIC-1, Histon H1 (K26), Histon H3 (K9, K14), Histon H4 (K16), H2A.z, HIV Tat Protein, Ku70, LXR, MEF MyoD, NF-κB, p300/CBP, p53, p73, PCAF, PGC-1a, Rb, TAFi68 zellulärer Metabolismus, Erhöhung der Insulinantwort, Glukosehomöostase, Neuroprotektion, antiinflammatorisch, kardioprotektiv, Krebs fördernd/ hemmend?, stimuliert HIV-Transkription, antioxidativ, Zellprotektion, Zellalterung ADP-Ribosyltransferase, Deacetylase [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]
Sirt2 a-Tubulin, FOXO1, Foxo3a, Histon H3 (K14), Histon H4 (K16), p53 Mitosecheckpoint, Mitosestop im Zellzyklus, Tumorsuppressor (Gliome), Adipocytendifferentierung, Regulierung von zellulärem Stress, Inhibition von Zelladhäsion, -migration, Axonwachstum ADP-Ribosyltransferase, Deacetylase [29], [30], [31], [32], [33]
Sirt3 AceCS2, Glutamat-Dehydrogenase, Isocitratdehydrogenase 2, Histon H4 (K16) Mitochondriale NAD+-Verwertung, Thermogenese, zellulärer Metabolismus, Apoptose, Zellprotektion/ -alterung ADP-Ribosyltransferase, Deacetylase [34], [35]
Sirt4 Glutamat-Dehydrogenase Mitochondriale NAD+-Verwertung, Regulation der Insulinsekretion ADP-Ribosyltransferase [36], [37]
Sirt5 Cytochrom C, Histon H4, p53 unbekannt Deacetylase [38], [39]
Sirt6 Histon H3 (K9) Zellulärer Metabolismus, Erhalt der Telomere, Zellprotektion/ -alterung ADP-Ribosyltransferase, Deacetylase [40]
Sirt7 p53 Aktivierung RNA-Polymerase I, kardiale Stressresistenz, Zellprotektion/ -alterung Deacetylase [41]

Bedeutung

Aufgrund ihrer Fähigkeit, zahlreiche Enzyme und Proteine zu modifizieren, die eine Schlüsselrolle bei verschiedenen Krankheiten spielen, sind Sirtuine in den letzten Jahren immer stärker in den Fokus der Forschung gerückt. Vor allem die Tatsache, dass zahlreiche Zielproteine auch bei pathologischen Mechanismen entarteter Zellen (Krebs) eine Rolle spielen, lässt die Hoffnung auf neue Therapieoptionen bei bestimmten Krebsarten aufkommen. Auch Enzyme, die eine Rolle bei der Alzheimer-Krankheit, Morbus Parkinson, Diabetes mellitus und Adipositas spielen, finden sich unter den Substraten von Sirtuinen. Ihr Einfluss auf die Zellalterung könnte ein besseres Verständnis von Alterungsprozessen in menschlichen Zellen liefern.

Kritische Betrachtung

Sirtuine werden aufgrund ihrer lebensverlängernden Wirkung auf Mikroorganismen in der Presse immer wieder als „Anti-Aging-Enzyme“ bezeichnet. Zwar konnten diese Wirkungen einer gesteigerten Sirt1-Aktivität in Experimenten mit Hefen wirklich gezeigt werden [42] [43] und diese Ergebnisse an anderen Modellorganismen durch Versuche mit dem Sirtuin-Aktivator Resveratrol bestätigt werden [44] [45]. Jedoch können diese Studien nicht einfach auf den Menschen übertragen werden, da die Verlängerung der Lebensdauer im Wesentlichen in einer Kalorienrestriktion der Mikroorganismen gründet. Experimente an Mäusen konnten erwartungsgemäß keine Lebensverlängerung zeigen (allerdings wurden altersbedingte degenerative Erkrankungen signifikant hinausgezögert).[46].

Einzelnachweise

  1. ↑ Pharmazeutische Zeitung: Schlüssel für ein langes Leben?
  2. ↑ Frye, R.A. (2000): Phylogenetic classification of prokaryotic and eukaryotic Sir2-like proteins. In: Biochem. Biophys. Res. Commun. Bd. 273, S. 793-798. PMID 10873683
  3. ↑ Max-Planck-Institut: Können Sirtuine den Alterungsprozessen entgegenwirken?
  4. ↑ Mostoslavsky R et al.: Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. In: Cell. 124. Jahrgang, Nr. 2, 2006, S. 315–29, doi:10.1016/j.cell.2005.11.044, PMID 16439206.
  5. ↑ Vaziri, H.; Dessain, S. K.; Ng Eaton, E.; Imai, S. I.; Frye, R. A.; Pandita, T. K.; Guarente, L.; Weinberg, R. A. hSIR2(SIRT1) functions as an NAD-dependent p53 deacetylase. Cell 2001, 107, 149-159
  6. ↑ Luo, J.; Nikolaev, A. Y.; Imai, S.; Chen, D.; Su, F.; Shiloh, A.; Guarente, L.; Gu, W. Negative control of p53 by Sir2alpha promotes cell survival under stress. Cell 2001, 107, 137-148
  7. ↑ Nemoto, S.; Fergusson, M. M.; Finkel, T. SIRT1 functionally interacts with the metabolic regulator and transcriptional coactivator PGC-1{alpha}. J Biol Chem 2005, 280, 16456-16460
  8. ↑ Yang, Y.; Hou, H.; Haller, E. M.; Nicosia, S. V.; Bai, W. Suppression of FOXO1 activity by FHL2 through SIRT1-mediated deacetylation. EMBO J 2005, 24, 1021-1032
  9. ↑ Motta, M. C.; Divecha, N.; Lemieux, M.; Kamel, C.; Chen, D.; Gu, W.; Bultsma, Y.; McBurney, M.; Guarente, L. Mammalian SIRT1 represses forkhead transcription factors. Cell 2004, 116, 551-563
  10. ↑ van der Horst, A.; Tertoolen, L. G.; de Vries-Smits, L. M.; Frye, R. A.; Medema, R. H.; Burgering, B. M. FOXO4 is acetylated upon peroxide stress and deacetylated by the longevity protein hSir2(SIRT1). J Biol Chem 2004, 279, 28873-28879
  11. ↑ Mattagajasingh, I.; Kim, C. S.; Naqvi, A.; Yamamori, T.; Hoffman, T. A.; Jung, S. B.; DeRicco, J.; Kasuno, K.; Irani, K. SIRT1 promotes endothelium-dependent vascular relaxation by activating endothelial nitric oxide synthase. Proc Natl Acad Sci U S A 2007, 104, 14855-14860
  12. ↑ Zhao, X.; Sternsdorf, T.; Bolger, T. A.; Evans, R. M.; Yao, T. P. Regulation of MEF2 by histone deacetylase 4- and SIRT1 deacetylase-mediated lysine modifications. Mol Cell Biol 2005, 25, 8456-8464
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  14. ↑ Hallows, W. C.; Lee, S.; Denu, J. M. Sirtuins deacetylate and activate mammalian acetyl-CoA synthetases. Proc Natl Acad Sci U S A 2006, 103, 10230-10235
  15. ↑ Rodgers, J. T.; Lerin, C.; Haas, W.; Gygi, S. P.; Spiegelman, B. M.; Puigserver, P. Nutrient control of glucose homeostasis through a complex of PGC-1alpha and SIRT1. Nature 2005, 434, 113-118
  16. ↑ Li, X.; Zhang, S.; Blander, G.; Tse, J. G.; Krieger, M.; Guarente, L. SIRT1 deacetylates and positively regulates the nuclear receptor LXR. Mol Cell 2007, 28, 91-106
  17. ↑ Lee, I. H.; Cao, L.; Mostoslavsky, R.; Lombard, D. B.; Liu, J.; Bruns, N. E.; Tsokos, M.; Alt, F. W.; Finkel, T. A role for the NAD-dependent deacetylase Sirt1 in the regulation of autophagy. Proc Natl Acad Sci U S A 2008, 105, 3374-3379
  18. ↑ Cohen, H. Y.; Miller, C.; Bitterman, K. J.; Wall, N. R.; Hekking, B.; Kessler, B.; Howitz, K. T.; Gorospe, M.; de Cabo, R.; Sinclair, D. A. Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase. Science 2004, 305, 390-392
  19. ↑ Nemoto, S.; Fergusson, M. M.; Finkel, T. Nutrient availability regulates SIRT1 through a forkhead-dependent pathway. Science 2004, 306, 2105-2108
  20. ↑ Stankovic-Valentin, N.; Deltour, S.; Seeler, J.; Pinte, S.; Vergoten, G.; Guerardel, C.; Dejean, A.; Leprince, D. An acetylation/deacetylation-SUMOylation switch through a phylogenetically conserved psiKXEP motif in the tumor suppressor HIC1 regulates transcriptional repression activity. Mol Cell Biol 2007, 27, 2661-2675
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  22. ↑ Wong, S.; Weber, J. D. Deacetylation of the retinoblastoma tumour suppressor protein by SIRT1. Biochem J 2007, 407, 451-460
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Literatur

  • Rajendran, R. (2011): Sirtuins: Molecular Traffic Lights in the Crossroad of Oxidative Stress, Chromatin Remodeling, and Transcription. In: J. Biomed. Biotechnol. 368276. PMID 21912480 doi:10.1155/2011/368276
  • Finkel, T. et al. (2009): Recent progress in the biology and physiology of sirtuins. In: Nature. 460(7255):587-591. PMID 19641587 doi:10.1038/nature08197
  • Jung, M., Sippl, W. (2009): Epigenetic Targets In Drug Discovery. Wiley-VCH, ISBN 978-3-527-32355-5

Siehe auch

Weblinks

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