Hämoxygenase
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| Hämoxygenase | ||
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| Vorhandene Strukturdaten: s. UniProt | ||
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 288 Aminosäuren | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Namen | HMOX1; HMOX2 | |
| Externe IDs | OMIM: 141250 UniProt: P09601 | |
| Enzymklassifikation | ||
| EC, Kategorie | 1.14.99.3 Dioxygenase | |
| Reaktionsart | Oxidation | |
| Substrat | Häm + 4 NADPH/H+ + 3 O2 | |
| Produkte | Biliverdin + Fe2+ + 4 NADP+ + CO + 3 H2O | |
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | HOX2 | |
| Übergeordnetes Taxon | Lebewesen | |
Hämoxygenase (HMOX) ist der Name für das Enzym, das Häm zu Eisen, Biliverdin und Kohlenstoffmonoxid oxidiert und abbaut. Es kommt in Säugetieren in den Mikrosomen der Zellen, aber auch in Cyanobakterien und Rotalgen vor. Mutationen am HMOX-Gen beim Menschen können sehr selten Hämoxygenase-Mangel verursachen. Das Enzym ist nicht nur unverzichtbar für den Porphyrin-Abbau, sondern ist auch an der Signaltransduktion beteiligt.
Hämoxygenase existiert in Säugetieren in bis zu drei Isoformen, beim Mensch in zwei, der induzierbaren Isoform Hämoxygenase-1 (HO-1) und konstitutiven Isoform Hämoxygenase-2 (HO-2). Hämoxygenase-1 ist ein Protein mit einer molaren Masse von 32 kDa. Hämoxygenase-1 wird in Geweben von Säugetieren durch eine große Anzahl von Stimuli hochreguliert, wie TGF-β, Platelet-derived growth factor (PDGF), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Stromal cell-derived factor 1 (SDF-1), NO, Peroxinitrit, Lipidperoxide, Sauerstoffmangel (Hypoxie), Oxidativer Stress, Zytokine und andere. Hämoxygenase-2 wird konstitutiv, d.h. unabhängig von inneren und äußeren Faktoren in Gehirn, Endothel und Hoden gebildet (exprimiert). Der Abbau von Häm durch das Hämoxygenase-System ist die hauptsächliche Quelle für die Bildung von Kohlenstoffmonoxid im Körper.
Biologische Bedeutung
Hämoxygenase-1 und das Stoffwechselprodukt Kohlenstoffmonoxid nehmen im Körper wichtige Funktionen wahr: Sie fördern die Gefäßneubildung (proangiogenetische Wirkung) und hemmen Entzündungsvorgänge (antiinflammatorische Wirkung), oxidativen Stress (antioxidative Wirkung), vermehrte Bindegewebsbildung (antifibrotische Wirkung) sowie programmierten Zelltod (antiapoptotische Wirkung). VEGF und SDF-1 üben ihre proangiogenetische Wirkung dadurch aus, dass sie Hämoxygenase induzieren.
HO-1 in der Darm-Mucosa baut das mit der Nahrung aufgenommene Häm ab.
Medizinische Bedeutung
Embryonalentwicklung
In der Embryonalentwicklung ist die Bildung neuer Gefäße, und damit das Hämoxygenase/Kohlenstoffmonoxid-System von entscheidender Bedeutung. In der Präeklampsie ist die Konzentration vom Hämoxygenase-1 in der Plazenta vermindert, bei den betroffenen Schwangeren ist in der ausgeatmeten Luft die Konzentration an Kohlenstoffmonoxid verringert. Raucherinnen, die eine erhöhte Konzentration an Kohlenstoffmonoxid im Blut aufweisen, erkranken seltener an Präeklampsie. Hämoxygenase-1 und Kohlenstoffmonoxid hemmen in der Präeklampsie die Freisetzung antiangiogenetischer Mediatoren wie Soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt1) und Soluble endoglin (sEng).
Tumor-Angiogenese
Verschiedene Tumore, darunter Nierenzellkarzinom und Prostatakarzinom exprimieren große Mengen an Hämoxygenase-1. Hämoxygenase fördert in Tumoren die Gefäßneubildung und hemmt den programmierten Zelltod von Tumorzellen. In Tiermodellen führt eine Hemmung der Hämoxygenase zu einer Verminderung des Tumorwachstums.
Wundheilung
Voraussetzung für die Wundheilung ist die Bildung neuer Gefäße (Neovaskularisation). Mäuse mit verminderter Bildung von Hämoxygenase-1 weisen Wundheilungsstörungen auf.
Bindegewebsbildung
Hämoxygenase-1 hemmt eine krankhafte Vermehrung des Bindegewebes (Fibrose). Mäuse mit verminderter Bildung von Hämoxygenase-1 weisen bei Behinderung des Harnabflusses (Harnwegsobstruktion) in den betroffenen Nieren eine vermehrte Fibrose, eine vermehrte Expression von TGF-β1, eine verstärkte Entzündungsreaktion sowie einen vermehrten Übergang von Epithelzellen in Bindegewebszellen (Epitheliale-mesenchymale Transition (EMT)) auf.[1] Induktion von Hämoxygenase-1 durch Hämin hemmt die Nierenfibrose über einen antiapoptotischen Signalweg; Zink-Protoporphyrin, ein Hemmstoff der Hämoxygenase-1, hebt diesen antifibrotischen Effekt partiell auf.[2]
Literatur
- Dulak J et al.: Heme oxygenase-1 and carbon monoxide in vascular pathobiology: focus on angiogenesis. In: Circulation. Jan 15;117(2), 2008, S. 231–241 (ArtikelAbstract).
Einzelnachweise
- ↑ Kie JH et al.: Heme Oxygenase-1 Deficiency Promotes Epithelial-Mesenchymal Transition and Renal Fibrosis. In: J Am Soc Nephrol. Nr. 19, S. 1681–1691 (Abstract).
- ↑ Kim JH et al.: Heme oxygenase-1 protects rat kidney from ureteral obstruction via an antiapoptotic pathway. In: J Am Soc Nephrol. May;17(5), 2006, S. 1373–1381 (ArtikelAbstract).
