Ketoconazol

{{Infobox Chemikalie | Strukturformel = | Strukturhinweis = Ketoconazol, ein 1:1-Gemisch der Stereoisomeren (2S,4R)-Ketoconazol (oben) und (2R,4S)-Ketoconazol (unten) | Freiname = Ketoconazol | Suchfunktion = C26H28Cl2N4O4 | Andere Namen = * IUPAC: (2RS,4SR)-1-(4-{4-[-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2- (imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl}piperazin-1-yl)ethanon

(±)-cis-1-Acetyl-4-{4-[cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2- (1-imidazolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl}piperazin
Latein: Ketoconazolum

| Summenformel = C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄ | CAS = 65277-42-1 | PubChem = 47576 | ATC-Code = * J02AB02

T
Giftig

N
Umwelt-
gefährlich

| R = 60-25-48/22-50/53 | S = 53-45-60-61 | MAK = | LD50 = 166 mg·kg⁻¹ (Ratte p.o.) ^[2] | Handelsnamen = }}

Ketoconazol ist ein Arzneistoff, der zur Vorbeugung und Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut verwendet wird.

Geschichte

Ketoconazol wurde 1976 entdeckt und Anfang der 80er Jahre in den Handel gebracht. Es war das erste oral anwendbare Antimykotikum.

Anwendung

Das Medikament wird besonders bei Personen mit einer Erkrankung des Immunsystems wie AIDS oder Infektionen aufgrund von Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Beispiele für mit dem Medikament behandelbare Erkrankungen sind das Seborrhoische Ekzem oder die Pityriasis versicolor (Kleienpilzflechte).

Ketoconazol wird beispielsweise in Anti-Schuppen-Shampoos verwendet. Es gibt verschieden starke Dosierungen des Mittels. Das Shampoo kann wie ein normales Shampoo benutzt werden, wenn es nach der Anwendung gründlich ausgespült wird. Im Rahmen einer Schwangerschaft sollte sicherheitshalber auf die Anwendung verzichtet werden, da im Tierversuch eine Fruchtschädigung bei hohen Dosierungen auftrat.

Ketoconazol ist apothekenpflichtig; Arzneiformen zur systemischen Anwendung (Tabletten) sind zudem in den meisten Ländern rezeptpflichtig.^[5]

Ebenso wird Ketoconazol angewendet bei dem sogenannten Morbus Cushing. Es hemmt die Produktion von Cortisol und kommt zum Einsatz wenn operative Maßnahmen nicht möglich sind.

Wirkungsweise

Ketoconazol verhindert die Produktion von Ergosterol, das den Hauptbestandteil der Zellmembran der Erreger darstellt. Die Wirkungsweise beruht auf der Hemmung von Cytochrom P450 abhängiger Enzyme^[6], woraus sich sowohl die Hepatotoxizität, als auch die Nutzung bei Morbus Cushing erklären lässt. Die Synthese von NNR-Hormonen (z.B. Cortisol) benötigt an mehreren Stellen von Cytochrom P450 abhängige Enzyme.

Behandelbare Erreger

Ketoconazol verhindert das Wachstum von Dermatophyten und von Hefepilzen, wie Candida albicans. Resistenzen gegen Ketoconazol sind bei einigen Candida albicans-Stämmen bekannt.

Kritik

Aufgrund seiner Nebenwirkungen (u. a. Senkung des Testosteron- und des Glucocorticoid-Spiegels) wird Ketoconazol vermehrt durch neuere Fungizide ersetzt, wie beispielsweise Fluconazol und Itraconazol.

Chemische Eigenschaften

Ketoconazol ist ein weißes bis gelbliches Pulver mit einer Schmelztemperatur von 146 °C. Es ist stark lipophil und sehr wenig löslich in Wasser. Es ist ein Imidazolderivat und gehört allgemein zur Gruppe der Azole.

Stereoisomerie

Aus der Strukturformel von Ketoconazol ist erkennbar, dass das Molekül am 1,3-Dioxolan-Ring zwei Stereozentren in der 2- und in der 4-Position enthält. Theoretisch gibt es also folgende vier Stereoisomere: Die (2S,4R)-Form und die dazu spiegelbildliche (2R,4S)-Form sowie die (2S,4S)-Form und die dazu spiegelbildliche (2R,4R)-Form. Als Arzneistoff wird ein Racemat (1:1-Gemisch) der zueinander enantiomeren (2S,4R)-Form und der (2R,4S)-Form eingesetzt, das auch als racemische cis-Form oder (±)-cis-Form bezeichnet wird.

Die (2R,4R)-Form sowie die (2S,4S)-Form haben keine praktische Bedeutung.

Einzelnachweise

↑ ^1,0 ^1,1 Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 5. AUSGABE. Band 5.0–5.8, 2006.
↑ ^2,0 ^2,1 Eintrag zu Ketoconazol in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM).
↑ ^3,0 ^3,1 Referenzfehler: Es ist ein ungültiger <ref>-Tag vorhanden: Für die Referenz namens ESIS wurde kein Text angegeben.
↑ Datenblatt Ketoconazole bei Sigma-Aldrich (PDF).
↑ ABDA-Datenbank.
↑ D. S. Loose, P. B. Kan, M. A. Hirst, R. A. Marcus und D. Feldman: Ketoconazole blocks adrenal steroidogenesis by inhibiting cytochrome P450-dependent enzymes. J Clin Invest. 1983; 71(5): S. 1495–1499. PMC 437014 (freier Volltext) doi:10.1172/JCI110903.

Handelsnamen

Monopräparate

Nizoral^® (CH, D)
Terzolin^® (D)
Ket^® (D)
Fungoral^® (A)
Lur ^® (CH)
Generika ^® (A, CH)

[Ph._Eur._5-1] 1,0 ^1,1 Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 5. AUSGABE. Band 5.0–5.8, 2006.

[ChemIDplus-2] 2,0 ^2,1 Eintrag zu Ketoconazol in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM).

[ESIS-3] 3,0 ^3,1 Referenzfehler: Es ist ein ungültiger <ref>-Tag vorhanden: Für die Referenz namens ESIS wurde kein Text angegeben.

[Sigma-4] Datenblatt Ketoconazole bei Sigma-Aldrich (PDF).

[5] ABDA-Datenbank.

[6] D. S. Loose, P. B. Kan, M. A. Hirst, R. A. Marcus und D. Feldman: Ketoconazole blocks adrenal steroidogenesis by inhibiting cytochrome P450-dependent enzymes. J Clin Invest. 1983; 71(5): S. 1495–1499. PMC 437014 (freier Volltext) doi:10.1172/JCI110903.

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