Adrenoleukodystrophie
| Klassifikation nach ICD-10 | |
|---|---|
| E71.3 | Störungen des Fettsäurestoffwechsels Adrenoleukodystrophie Addison-Schilder-Syndrom |
| ICD-10 online (WHO-Version 2019) | |
Adrenoleukodystrophie (X-ALD) oder Addison-Schilder-Syndrom ist eine Erbkrankheit, die im Kindesalter auftritt und einen schnellen neurologischen Verfall mit sich bringt. Im Endstadium zeigt sich eine ausgeprägte Demenz, die schließlich zum Verlust der lebenswichtigen Körperfunktionen und damit zum Tode führt. Es handelt sich um eine Erkrankung, die x-chromosomal-rezessiv vererbt wird. Von ALD sind ausschließlich Männer betroffen. Frauen können nur Überträgerinnen (Konduktor) der Genmutation sein.
Häufigkeit
Die Prävalenz liegt beim männlichen Geschlecht bei etwa 1:20.000. Die Adrenoleukodystrophie ist panethnisch, das heißt, alle Ethnien sind etwa gleich häufig betroffen.[1]
Ursachen
Genetische Untersuchungen haben ergeben, dass alle Betroffenen Mutationen in einem ABC-Transporter-Gen (betroffen ist der ABCD-Transporter) aufweisen. Dieses Gen befindet sich auf dem X-Chromosom, Genlocus q28.[1] Es kodiert ein Protein, welches in der Membran der Peroxisomen lokalisiert ist. Es ist umstritten, ob es direkt am Transport von überlangkettigen Fettsäuren in die Peroxisomen beteiligt ist. Diese Fette werden normalerweise innerhalb des Peroxisoms abgebaut. Bei X-ALD-Patienten kommt es jedoch zu einer Anhäufung der Fettsäuren vor allem in der Nebennierenrinde und in der weißen Gehirnsubstanz (daher von lat.: adreno = ‚die Nebenniere betreffend‘; von griech.: leukos = ‚weiß‘ und dystrophie = ‚Funktionsstörung‘). Überlangkettige Fettsäuren werden auch in Zellmembranen eingelagert. Daher vertreten manche Wissenschaftler die Hypothese, dass es bei X-ALD-Patienten zu einer Veränderung der Membranstruktur des Myelins kommt. Dies könnte eine Ursache der Demyelinisierung darstellen und letztlich die Weiterleitung von Impulsen behindern und den geistigen und motorischen Verfall der Patienten bedingen.
Diagnostik
Labordiagnostisch kann eine Erhöhung der überlangkettigen Fettsäuren, v. a. von Cerotinsäure (C26:0) und den Quotienten C26:0/C24:0, C26:0/C22:0 und C24:0/C22:0 im Serum festgestellt werden. Geeignete bildgebende Verfahren, vor allem die Magnetresonanztomographie, zeigen eine symmetrische, flächige Degeneration der weißen Substanz mit Kontrastmittelaufnahme. Vorrangig betroffen sind dabei die Occipitallappen, der hintere Bereich des Corpus callosum, die Pyramiden- und die Hörbahn.[2][3]
Therapie
Die therapeutischen Möglichkeiten beschränken sich hauptsächlich darauf, die Symptome der Erkrankung zu lindern. So werden Medikamente gegen spastische Muskelkrämpfe verabreicht, ebenso wie Steroidhormone gegen die neurologischen Begleiterscheinungen. Interferon und Lovastatin bewirken nur selten eine Unterdrückung der entzündlichen Prozesse im Gehirn. Zur Erhöhung der Peroxisomenzahl wird die Gabe von 4-Phenylbutyrat erwogen.[4] Knochenmarktransplantationen helfen in wenigen Fällen, zumal hier auch der Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist; wahrscheinlich bedingen Mikroglia des Spenders eine Besserung.
Einigen Patienten wird als diätische Maßnahme Lorenzos Öl gegeben, eine Mischung aus Glycerin-Trioleat und Glycerin-Trierukat im Verhältnis 4 zu 1. Hypothetisch könnte die Zufuhr dieser langkettigen, einfach ungesättigten Fettsäuren dazu führen, dass die Enzyme, die die überlangkettigen Fettsäuren produzieren, ausgelastet sind, und die Konzentration der Fettsäuren auf ein verträglicheres Maß sinkt.[5][6]
Im Oktober 2007 wurde von einer französischen Arbeitsgruppe ein gentherapeutischer Ansatz vorgestellt, bei dem mit Hilfe eines auf HIV basierenden viralen Vektors das defekte Gen ABCD1 in isolierte hämatopoetische Zellen des Patienten transduziert und anschließend dem Patienten zurückgegeben wird.[7][8]
Forschung
Als erster Verfechter der Öl-Therapie gilt Augusto Odone, der Vater des von X-ALD betroffenen Lorenzo. Der medizinische Laie sah sich gezwungen, die Suche nach einem Heilmittel selbst in die Hand zu nehmen, nachdem die behandelnden Ärzte keine großen Hoffnungen auf das Überleben seines Sohnes machen konnten. Entscheidende Anstöße gab der aus Österreich stammende Professor Hugo Moser, welcher schon damals als Neurologe in Baltimore tätig war (2006 verstorben).
Forscher um Hugo Moser von der Johns Hopkins University von Baltimore haben vorgeschlagen [9], dass eine vorbeugende Behandlung mit „Lorenzos Öl“ den Ausbruch der Krankheit verhindern könne. Insgesamt 89 Jungen im Alter von zwei Monaten bis 15 Jahren, bei denen der mit dem X-Chromosom verknüpfte Gendefekt festgestellt worden war und die noch keine Symptome zeigten, nahmen das Öl ein. Nach durchschnittlich sieben Jahren Beobachtungszeit waren bei drei Viertel der Patienten keine Symptome der Krankheit festzustellen. Je bereitwilliger sich die Kinder der unangenehmen Therapie unterzogen, desto größer war offenbar die Schutzwirkung. Die Aussagekraft dieser Studie ist allerdings umstritten, da eine Prognose des Beginns von Symptomen bei nicht-symptomatischen Mutationsträgern nicht möglich ist und keine Kontrollgruppe einbezogen wurde.
Medien
- Die Geschichte von „Lorenzos Öl“ um die Familie Odone wurde 1992 mit Susan Sarandon, Nick Nolte und Peter Ustinov verfilmt.
- Auch Phil Collins ehrte Lorenzos Überlebenswillen und die Erfolge seines Vaters, der auch ein Projekt zur Erforschung der Myelinisierung von Nervenzellen ins Leben gerufen hat, in einem 1996 veröffentlichen Song („Lorenzo“ auf dem Album „Dance into the light“).
Synonyme
- Addison-Schilder-Syndrome
- Fanconi-Prader-Syndrom
- Siemerling-Creutzfeldt-Syndrom
- Adrenoleukomyeloneuropathie (ALMN)
- Adrenomyeloneuropathie (AMN)
Literatur
- ↑ 1,0 1,1 H. W. Moser, A. Mahmood, G. V. Raymond: X-linked adrenoleukodystrophy. In: Nature clinical practice. Neurology. Band 3, Nummer 3, März 2007, S. 140–151, ISSN 1745-8358. doi:10.1038/ncpneuro0421. PMID 17342190. (Review).
- ↑ Z. Patay: Diffusion-weighted MR imaging in leukodystrophies. In: European radiology. Band 15, Nummer 11, November 2005, S. 2284–2303, ISSN 0938-7994. doi:10.1007/s00330-005-2846-2. PMID 16021451. (Review).
- ↑ J. H. Kim, H. J. Kim: Childhood X-linked adrenoleukodystrophy: clinical-pathologic overview and MR imaging manifestations at initial evaluation and follow-up. In: Radiographics : a review publication of the Radiological Society of North America, Inc. Band 25, Nummer 3, 2005 May-Jun, S. 619–631, ISSN 1527-1323. doi:10.1148/rg.253045118. PMID 15888613. (Review).
- ↑ C. Gondcaille, M. Depreter u. a.: Phenylbutyrate up-regulates the adrenoleukodystrophy-related gene as a nonclassical peroxisome proliferator. In: The Journal of cell biology. Band 169, Nummer 1, April 2005, S. 93–104, ISSN 0021-9525. doi:10.1083/jcb.200501036. PMID 15809314. PMC 2171887 (freier Volltext).
- ↑ E. Simon: Efficacy of Lorenzo oil in adrenomyeloneuropathy. In: Annals of neurology. Band 36, Nummer 1, Juli 1994, S. 116–117, ISSN 0364-5134. doi:10.1002/ana.410360126. PMID 8024253.
- ↑ H. W. Moser: Lorenzo oil therapy for adrenoleukodystrophy: a prematurely amplified hope. In: Annals of neurology. Band 34, Nummer 2, August 1993, S. 121–122, ISSN 0364-5134. doi:10.1002/ana.410340202. PMID 8338333.
- ↑ Nachricht bei BBC News
- ↑ A. Biffi, P. Aubourg, N. Cartier: Gene therapy for leukodystrophies. In: Human molecular genetics. Band 20, 2011, S. R42–R53, ISSN 1460-2083. doi:10.1093/hmg/ddr142. PMID 21459776. (Review).
- ↑ Archives of Neurology, Bd. 62, S. 1073
