Aliskiren

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Aliskiren
Andere Namen	IUPAC: (2S,4S,5S,7S)-5-Amino-N-(2-carbamoyl-2- methylpropyl)-4-hydroxy-2-isopropyl-7- [4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]- 8-methylnonanamid Latein: Aliskirenum
Summenformel	C30H53N3O6
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 173334-57-1 ECHA-InfoCard Vorlage:Wikidata-Einbindung PubChem 5493444 DrugBank DB01258 Wikidata [[:d:Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 865: attempt to index field 'wikibase' (a nil value)|Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 865: attempt to index field 'wikibase' (a nil value)]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C09XA02 C09XA52
Wirkstoffklasse	Antihypertensiva
Wirkmechanismus	Renininhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	551,76 g·mol−1
Aggregatzustand	Feststoff
pKS-Wert	15,9[1](berechnet) 9,49 [2](konjugierte Säure)
Löslichkeit	Wasser: > 350 g·l−1 (pH 7,4) [2]
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung keine Einstufung verfügbar[3]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Aliskiren ist ein Arzneistoff zur Behandlung des Bluthochdrucks und der erste Vertreter aus der Gruppe der direkten Reninhemmer. Er greift in das körpereigene Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ein, das unter anderem an der Regulierung des arteriellen Blutdrucks beteiligt ist, und ist oral wirksam.

Aliskiren wurde im März 2007 in den USA, im Juni 2007 in der Schweiz und im August 2007 in der EU zugelassen.

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Aliskiren ist angezeigt zur Behandlung der essentiellen Hypertonie. Es wird dazu entweder allein oder aber in Kombination mit Diuretika oder ACE-Hemmern eingesetzt. Die Anwendung in der Pädiatrie und bei Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht, und es liegen keine wissenschaftlichen Daten vor.

Eine zusätzliche Reduktion des Blutdrucks wird durch die fixe Kombination mit dem harntreibenden Arzneistoff Hydrochlorothiazid und/oder dem Calciumkanalblocker Amlodipin erreicht.

Art und Dauer der Anwendung

Eine einmalige Einnahme pro Tag ist ausreichend. Der gewünschte antihypertensive Effekt stellt sich bei den meisten Patienten (85–90 %) nach 2 Wochen Behandlung ein. Die Resorption von Aliskiren wird durch die Einnahme fettreicher Nahrung stark vermindert.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Aliskiren ist kontraindiziert bei einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff sowie während der Schwangerschaft oder Stillzeit (siehe unten).

• Aliskiren-haltige Arzneimittel sind in Kombination mit ACE Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB) kontraindiziert bei Patienten mit:
  • Diabetes mellitus (Typ I oder II)
  • Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min/1,73 m²),
• für alle anderen Patienten wird die Anwendung von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln in Kombination mit ACE-Hemmern oder ARB nicht empfohlen.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: Aliskiren kann – wie alle Arzneistoffe, welche direkt am Renin-Angiotensin-Aldosteron-System agieren – schwerwiegende Wirkungen auf die Frucht im Mutterleib während der Fetogenese haben. Die Anwendung während der Schwangerschaft ist deshalb absolut kontraindiziert.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren oder seine Stoffwechselprodukte in die Muttermilch übergehen. Aliskiren wurde allerdings während der Laktation in der Milch von Ratten gefunden. Weil die Folgen und Nebenwirkungen beim Säugling unbekannt sind, muss sich die stillende Mutter überlegen, entweder das Arzneimittel zu nehmen oder sonst abzustillen.

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Aliskiren hat bei therapeutischer Dosierung ein geringes Nebenwirkungsprofil. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Diarrhoe (Durchfall) und andere gastrointestinale Beschwerden. Gelegentlich wurden Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Infektionen der oberen Atmungsorgane, Rückenschmerzen, Husten und Hautausschläge beobachtet.

Im Januar 2012 wies der Hersteller Novartis in einem Rote-Hand-Brief darauf hin, dass bei Patienten unter Behandlung mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln eine Überprüfung notwendig ist: Diabetiker sollten nicht mit einer Kombination von Aliskiren und Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB, Sartane) behandelt werden. Hintergrund waren erste Ergebnisse einer Ende 2011 vorzeitig beendeten Studie an 8600 Typ-2-Diabetikern (ALTITUDE-Studie), bei denen unter der zusätzlichen Gabe von 300 mg Aliskiren zur Standardtherapie eine erhöhte Anzahl an Patienten „unerwünschte Ereignisse in Bezug auf nicht-tödlichen Schlaganfall, renale Komplikationen, Hyperkaliämie und Hypotonie erlitten“ (Zitat), ohne dass der Wirkstoff einen medizinischen Vorteil erzielt hatte.^[4] Im Februar 2012 veröffentlichte Novartis einen weiteren Rote-Hand-Brief zu neuen Gegenanzeigen und Warnhinweisen.^[5]

Eine Meta-Analyse von 2012 bezifferte den Anstieg des Hyperkaliämierisikos unter Therapie mit Aliskiren in Kombinatiomstherapie mit ARB oder ACE-Hemmern auf 58 %. Ein signifikantes Risiko für akutes Nierenversagen konnte nicht festgestellt werden.^[6]

Es stehen nur begrenzte Daten zur Überdosierung mit Aliskiren beim Menschen zur Verfügung. Der wahrscheinlichste Effekt ist eine Hypotonie (niedriger Blutdruck). Es steht kein Antidot zur Verfügung. Die Therapie besteht in der engmaschigen Überwachung der Vitalfunktionen.

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Aliskiren ist ein Antihypertensivum mit einem neuartigen Wirkungsmechanismus. Es greift im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) bereits ganz zu Beginn der Angiotensin-II-Biosynthese an. Aliskiren bindet direkt an die Protease Renin und verhindert dadurch die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I. Eine wie durch die ACE-Hemmern nur unvollständig bewirkte Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems liegt hier nicht vor. Zugleich sinken auch die Angiotensin-II-Spiegel.^[7]

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

Aliskiren wird nach oraler Einnahme schlecht resorbiert; die orale Bioverfügbarkeit beträgt nur etwa 2,6 %. Aliskiren hat eine Plasmahalbwertszeit von 40 Stunden. Die maximale Konzentration im Blutplasma $ C_{max} $ wird in ein bis vier Stunden nach oraler Einnahme erreicht. Das Verteilungsvolumen beträgt 4,2 l/kg. Der steady-state wird bei kontinuierlicher Anwendung nach ca. 7–8 Tagen erreicht. Diese Eigenschaften von Aliskiren sind auch bei älteren Patienten, Diabetikern, Patienten mit renalen und hepatischen Funktionsstörung nicht verändert.

Sonstige Informationen

Chemische und pharmazeutische Informationen

Es wird bei allen galenischen Formen das Salz der Fumarsäure, Aliskirenhemifumarat verwendet.

Entwicklungsgeschichte

Die Forschung am RAAS, an Renin und den Reninhemmern hat eine mehr als dreißigjährige Geschichte. Die ersten Arzneimittel waren Peptide, welche – oral appliziert – schon im Verdauungstrakt vor ihrer Resorption zerstört wurden und eine maximale Bioverfügbarkeit von 0,5 % hatten. Das erste marktreife Präparat Pepstatin wurde bereits 1971 vorgestellt. Es hätte parenteral appliziert werden müssen, was kein Patient mit einer Hypertonie angesichts oraler Alternativen akzeptiert hätte. Außerdem waren die ersten Peptid-Reninhemmer nur sehr kurz wirksam, was wegen der mehrmals täglichen Applikation ebenfalls kein konkurrenzfähiges Medikament verhieß. Andere Präparate scheiterten an einer unzureichenden Wirkung oder Problemen mit der Verträglichkeit.^[9]

Mit der Entwicklung von Aliskiren steht ein nicht-peptidischer, oral wirksamer, direkter Reninhemmer zur Behandlung der arteriellen Hypertonie (Bluthochdruck) zur Verfügung. Ciba-Geigy, heute Novartis, entwickelte Aliskiren und patentierte es 1996 unter der US Patent Nr. 5.559.111.^[10] Die Firma Speedel, ein in Basel und Bridgewater (USA) angesiedeltes, Biopharmazie-Unternehmen, erwarb die Lizenz an SPP100 (Code-Name für Aliskiren während der Entwicklung) im Jahr 1999 von Novartis und führte in den Phasen I und II mit Erfolg 18 klinische Studien an ca. 500 Patienten sowie gesunden Probanden durch. Basierend auf den während dieses Programms generierten Ergebnissen, übte Novartis im Jahr 2002 eine ihr gewährte Rücklizenz aus und startete danach die klinischen Untersuchungen mit SPP100 in Phase III als Monotherapie gegen Bluthochdruck und in Phase IIb als Kombinationstherapie.

Im März 2007 wurde Aliskiren von der amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde (FDA) als Tekturna zur oralen Behandlung der Hypertonie (Bluthochdruck) zugelassen.^[11] Der Zulassungsantrag bei der Europäischen Arzneimittelagentur wurde von Novartis im Herbst 2006 eingereicht. Basierend auf Daten von über 7.800 Patienten in 44 klinischen Studien hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) im Juni 2007 den Antrag auf Zulassung des Reninhemmers zur Behandlung der essentiellen Hypertonie positiv bewertet, woraufhin die EU-Kommission am 22. August 2007 die Zulassung für die gesamte EU erteilte.^[12] In der Schweiz wurde Aliskiren im Juni 2007 von Swissmedic zur Behandlung der essentiellen Hypertonie in der Abgabekategorie B zugelassen.^[13]

Nutzenbewertung/Stellenwert

Eine über eine Senkung des Blutdruckes hinausgehende positive Wirkung von Aliskiren auf Mortalität und kardiovaskuläre Ereignisse konnte bisher nicht gezeigt werden. Daten zur Sicherheit einer Langzeitbehandlung gibt es nicht. Der therapeutische Stellenwert ist daher fraglich.^[14][15] Die europäische Arzneimittelagentur rät, Patienten mit Diabetes mellitus Aliskiren nicht in Kombination mit ACE-Hemmern oder AT1-Antagonisten zu verordnen.^[16]

Frühe Nutzenbewertung (§ 35a SGB V)

Eine Beschlussfassung hinsichtlich des "Zusatznutzen" von Aliskiren in der Kombination mit Amlodipin - aufgrund § 35a SGB V (AMNOG) (frühe Nutzenbewertung) - durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) ist für Anfang Mai 2012 vorgesehen.^[17] Eine negative Bewertung durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) ist bereits erfolgt.^[18]

Handelsnamen

Monopräparate: Rasilez (D, A, CH), Riprazo (A), Sprimeo (A), Tekturna (A, USA)

Kombinationspräparate:

• mit Hydrochlorothiazid: Rasilez HCT (D, A, CH),^[19][20][21] Tekturna HCT (USA)
• mit Amlodipin: Rasiamlo (EU)
• mit Hydrochlorothiazid und Amlodipin: Rasitrio (EU)

Weblinks

• Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Aliskiren-Präparate
• Informationen der US-FDA: Tekturna (aliskiren) and Tekturna HCT (aliskiren/hydrochlorothiazide) Tablets (englisch)
• Informationen der Europäischen Arzneimittelagentur zu den aliskirenhaltigen Fertigarzneimitteln: European public assessment reports (englisch, teilweise deutsch)
• Pharmazeutische Zeitung online: Aliskiren, Raslilez (Novartis)
• Chemdrug.com: Synthese von Aliskiren-hemifumarat (englisch)
• www.prous.com: Molecule of the Month: Aliskirenfumarate (englisch)

Literatur

Allgemein

• Hermann J. Roth: Medizinische Chemie : Targets und Arzneistoffe, Dt. Apotheker-Verlag, Stuttgart 2005, ISBN 3-7692-3483-9
• Heinz Lüllmann, Klaus Mohr, Lutz Hein: Pharmakologie und Toxikologie. 16. Auflage. Thieme, Stuttgart 2006, ISBN 3-13-368516-3. 
• W. Forth et al.: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Urban & Fischer, München 2005, ISBN 3-437-42521-8. 
• Gerhard Thews: Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen. Wiss. Verlag-Ges., Stuttgart 2007, ISBN 978-3-8047-2342-9
• Patent US5559111.‌

Studien

• Angiotensin II Suppression in Humans by the Orally Active Renin Inhibitor Aliskiren
• Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide; PMID 17143194
• Aliskiren, a Novel Orally Effective Renin Inhibitor, Provides Dose-Dependent Antihypertensive Efficacy and Placebo-Like Tolerability in Hypertensive Patients
• Blood Pressure Lowering in Essential Hypertension With an Oral Renin Inhibitor, Aliskiren
• ACE Inhibition Versus Angiotensin Type 1 Receptor Antagonism
• Angiotensin II Suppression in Humans by the Orally Active Renin Inhibitor Aliskiren (SPP100)
• Pharmacologic Demonstration of the Synergistic Effects of a Combination of the Renin Inhibitor Aliskiren and the AT1 Receptor Antagonist Valsartan on the Angiotensin II–Renin Feedback Interruption
• Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker; PMID 17159081.
• Tissue Angiotensin and Pathobiology of Vascular Disease
• Absorption, distribution, metabolism and elimination of the direct renin inhibitor aliskiren in healthy volunteers

Einzelnachweise

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