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Toll-like Receptor

Der Begriff Toll-ähnlicher Rezeptor (kurz TLR, von engl. toll-like receptor) bezeichnet eine Struktur des sogenannten angeborenen Abwehrsystems (innate immunity) und gehört zu einer Gruppe von Rezeptoren, den PRRs (Pattern Recognition Receptors). Toll-ähnliche Rezeptoren dienen der Erkennung von PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns), das sind Strukturen, welche ausschließlich auf oder in Krankheitserregern vorkommen, und steuern entsprechende Aktivierungen von Genen. Hierdurch wird die Aktivierung des „antigen-spezifischen erworbenen Immunsystems“ (antigen-specific acquired immunity) eingeleitet und moduliert. Durch die „toll-like receptors“ vermag das angeborene Abwehrsystem zwischen „selbst“ und „nicht selbst“ zu unterscheiden.[1]

Der Name „Toll-like-Rezeptor“ (in der deutschsprachigen Literatur als „Signaltransduktions-vermittelnde PRRs“[1] oder selten auch als „Toll-artiger Rezeptor“ bezeichnet) ist abgeleitet von einem Protein bei Drosophila melanogaster, über deren Entdeckung die Forschungsgruppe um die Nobelpreisträgerin Christiane Nüsslein-Volhard so begeistert war, dass sie es Toll nannten. TLRs bestehen aus Proteinen, die Toll ähneln, also Toll-like sind.

Seit der Entdeckung des ersten Toll-like-Receptors Mitte der 1990er Jahre sind jedes Jahr neue Varianten in Menschen und Tieren entdeckt worden. TLRs finden sich in allen Vertebraten, also auch Fischen und Reptilien; aber auch in einfacheren Organismen, wie zum Beispiel in Drosophila melanogaster, was nahelegt, dass es sich um ein evolutionär sehr altes System handelt. Die meisten Spezies verfügen über mehr als zehn verschiedene (bekannte) TLRs, wobei manche Typen z. B. in der Maus, jedoch nicht im Menschen vorkommen.

TLRs erkennen verschiedene funktionale Bestandteile von Viren, Bakterien und Pilzen und können so biochemische Reaktionsketten in den Zellen auslösen, die der Abwehr dieser Krankheitserreger dienen.

Entdeckung der TLRs

Als Mikroben erstmals als die Ursache für Infektionskrankheiten identifiziert wurden, war sofort klar, dass mehrzellige Organismen diese erkennen können müssen, und dass es dafür notwendig ist, für Mikroorganismen typische Molekülstrukturen zu erkennen. Eine große Menge an Literatur, die den Großteil des 20. Jahrhunderts umfasste, widmet sich den Schlüsselmolekülen und ihren Rezeptoren. Vor mehr als 100 Jahren prägte Richard Pfeiffer, ein Schüler Robert Kochs, den Begriff Endotoxin, um eine Substanz, die von gram negativen Bakterien produziert wurde und bei Tierversuchen zu Fieber und Schockzuständen führte, zu benennen. In den folgenden Jahrzehnten wurde Endotoxin chemisch charakterisiert und als Lipopolysaccharid (LPS), das von den meisten gramnegativen Bakterien produziert wird, identifiziert. Es wurde auch gezeigt, dass auch andere Moleküle (bakterielle Lipopeptide, Flagelline und nicht methylierte DNA) zu einer Immunantwort führen. Logischerweise wurde daraus geschlossen, dass es Rezeptoren geben muss, die in der Lage sind, eine Immunantwort für solche Molekülstrukturen herbeizuführen. Diese wurden jedoch viele Jahre lang nicht gefunden.

In der Mitte der 1990er wurde durch Forschungen im Bereich der Entwicklungsbiologie von Drosophila melanogaster eher zufällig erkannt, dass Toll-negative Mutanten sehr anfällig gegen Pilzbefall sind.[2] Diese Beobachtung leitete eine gezielte Suche nach ähnlichen Proteinen in Säugerzellen ein. 1994 konnte von Nomura und Kollegen der erste menschliche TLR gefunden werden, der 1996 von Taguchi und Kollegen einem Chromosom zugeordnet werden konnte. Dies zeigt, dass es sich bei der über Toll-like Rezeptor vermittelten Immunantwort um eine evolutionär sehr alte Form handelt, die genetisch hochkonserviert ist. Da die Rolle der TLRs bei der Immunabwehr zum damaligen Zeitpunkt noch nicht bekannt war, wurde angenommen, dass TLR1 in der Entwicklungsbiologie der Säugetiere eine Rolle spielen würde. 1997 zeigten Charles Janeway und Ruslan Medzhitov, dass ein Toll-Like-Receptor, wenn er künstlich an entsprechende Antikörper gebunden wird, bestimmte Gene aktivieren kann, die für eine adaptive Immunantwort nötig sind. Die Funktion des TLR4 als LPS-Rezeptor wurde von Bruce A. Beutler und Kollegen entdeckt. Im Laufe der Zeit wurden auch die Liganden der anderen TLRs bestimmt. Shizuo Akira nahm dabei eine zentrale Rolle ein.

Struktur und Liganden

Die gemeinsamen Strukturmerkmale aller Toll-like-Rezeptoren sind die N-terminalen leucinreichen LRR-Sequenzen (leucine rich repeats) und die TIR-Domain (Toll/IL-1R homology domain). Die unterschiedlichen TLRs können jeweils unterschiedliche PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) durch direkte Interaktion mit der jeweiligen Membranoberfläche des Krankheitserregers identifizieren.

TLR2 erkennt viele Komponenten von Bakterien, Mycoplasma, Pilzen und Viren. Hierzu gehören auch die Lipoproteine der Bakterien und Mycoplasma. TLR2 erkennt seine Liganden in dem es entweder mit TLR1 oder TLR6 eine Heterodimer formt. Die entstehenden TLR1/TLR2 und TLR6/TLR2 Komplexe erkennen dabei Triacyl- bzw. Diacyllipoproteine. Die Aktivierung von TLR2 führt dabei zur Ausschüttung einer Reihe von Cytokinen. Interferon I wird dabei nur teilweise freigesetzt; allgemein wird vermutet, dass die Ausschüttung von IFN I vom Zelltyp abhängig wäre. TLR 10 ähnelt in seiner Primärstruktur (Sequenzübereinstimmung) TLR1 und TLR6, der Ligand ist jedoch nicht bekannt. TLR4 kann LPS (Lipopolysaccharid) auf der Zelloberfläche zusammen mit MD2 (myeloid differentiation factor 2) erkennen. LPS ist ein Stoff aus der äußeren Membran von gramnegativen Bakterien und kann der Grund für einen septischen Schock sein. Bei der Detektion von LPS arbeiten zwei TLR-4-MD2-LPS- Komplexe zusammen und formen ein TLR-4-Homodimer.

TLR5 wird hauptsächlich in der Lamina propria ausgeschüttet, wo es bakterielles Flagellin erkennt. Als Immunantwort darauf, induziert TLR5 die Ausdifferenzierung von B-Zellen in lgA- produzierende Blutzellen und von T-Zellen in antigenspezifische Th17- und Th1-Zellen. TLR11 das nur in der Maus, aber nicht im Menschen vorkommt, zeigt große Ähnlichkeiten zu TLR5. Es erkennt ein Profilin-ähnliches Molekül, das vom intrazellulären Protozoon Toxoplasma gondii abstammt. Eine Reihe von TLRs, darunter TLR3, TLR7, TLR8 und TLR9 erkennen aus Viren oder Bakterien stammende Nukleinsäuren. Die Aktivierung dieser TLRs führt zur Bildung von Interferon I und anderen entzündungsauslösenden Zytokinen. TLR3 entdeckt virale doppelsträngige RNA im Endolysosom. Hierbei bindet die ds-RNA an das N-terminale und das C-terminale Ende der LRR-Sequenz. Auch ist TLR3 bei der Erkennung von poly I:C (polyinosinic polycytidylic acid) beteiligt.

Die intrazelluläre Signalkaskade

Die Chemoattraktorproteine „C3a“ und „C5a“ des Komplementsystems entstehen durch proteolytische Spaltung aus den inaktiven Vorstufen C3, bzw. C5. Aktiviert locken sie Makrophagen und neutrophile Granulozyten an. Diese Phagozyten haben auf ihrer Oberfläche Rezeptoren vom TLR-Typ. Die TLRs reagieren auf bakterielle Proteoglykane bzw. Lipopolysaccharide (LPS), DNA und RNA. Sie lösen in ihren Trägerzellen eine Signalkaskade aus, die schließlich zur Stimulation der Infektionsabwehr führt. Nach Erkennen dieser bakteriellen Oberflächenstrukturen auf extrazellulärer Seite, werden intrazellulär – durch TLR – Signalkaskaden ausgelöst.

Die Erkennung von PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) durch TLRs führt zu einer Erhöhung der Transkriptionsrate bestimmter Gene, je nachdem welche TLRs und welche Zelltypen beteiligt sind. Der Unterschied zwischen den von den einzelnen TLRs aktivierten Signalkaskaden kann zumindest teilweise durch die TIR-domain enthaltenden Adaptormoleküle (TIR domain-containing adaptor molecules) erklärt werden. Es gibt dabei fünf TIR domain-containing adaptor molecules, darunter MyD88, TRIF/TICAM-1 (TIR-domain-containing adaptor inducing IFN-β), TIRAP/Mal, TRAM (TRIF-related adaptor molecule), und SARM (Sterile-alpha and Armadillo motif-containing protein). TRL- Signalketten werden abhängig von der Beteiligung der Adaptormoleküle MyD88 und TRIF grob in zwei unterschiedliche Reaktionsketten unterteilt.

Dabei kommt es zur Phosphorylierung und somit Aktivierung intrazellulärer Kinasen, deren Aufgabe in der Phosphorylierung intrazellulärer Inhibitoren von Transkriptionsfaktoren besteht. Als Erstes bindet das Adapterprotein MyD88 an den zytoplasmatischen Abschnitt des TLR. Als Folge bindet nun die IL-1-Rezeptor-assoziierte Kinase (IRAK) an MyD88 und aktiviert sich durch Autophosphorylation selbst. Über weitere Einzelschritte kommt es schließlich zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB, der daraufhin in den Zellkern transloziert und dort die Expression von Genen für TNFα, IL-1, IL-12 und E-Selektin reguliert.

An TLRs bindende Medikamente

Das bei verschiedenen Hautkrankheiten verwendete Imiquimod und dessen Nachfolgesubstanz Resiquimod (R 848) sind Liganden für TLR7 resp. TLR7 und TLR 8.[1] Heplisav bindet an TLR9. Eritoran bindet an TLR4.[3]

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 Peter Fritsch: „Dermatologie und Venerologie“, Springer Verlag, 2. Auflage 2004, ISBN 3-540-00332-0
  2. ↑ B. Lemaitre, E. Nicolas, L. Michaut, J. M. Reichhart, J. A. Hoffmann: The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. In: Cell 86 (1996) S. 973–983
  3. ↑ Development status of compounds that target TLRs for viral and bacterial infections, Targeting Toll-like receptors: emerging therapeutics? Nature Reviews Drug Discovery 9, 293-307 (April 2010) doi:10.1038/nrd3203

Literatur

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