Prodrug

Als Prodrug (das oder die Prodrug^[1]) wird ein inaktiver oder wenig aktiver pharmakologischer Stoff bezeichnet, der erst durch Verstoffwechselung (Metabolisierung) im Organismus in einen aktiven Wirkstoff (Metaboliten) überführt wird.

Prodrugs sind in denjenigen Fällen von strategischer Bedeutung, in denen der eigentlich aktive Wirkstoff, würde er direkt verabreicht, nicht oder nur geringfügig oder nicht selektiv genug den gewünschten Wirkort erreichen. Das Prodrug-Konzept zielt dabei hauptsächlich auf die Verbesserung pharmakokinetischer Stoffeigenschaften ab. Die Verwendung von Prodrugs kann zum Beispiel eine orale Resorption/Bioverfügbarkeit verbessern, die Verringerung des First-Pass-Effektes bewirken oder einen Arzneistoff dazu befähigen, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren.

Beispiel und Gegenbeispiel

Ein Beispiel für ein(e) Prodrug ist Levodopa, das zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet wird und erst nach im Gehirn stattfindender Umwandlung zu Dopamin die gewünschte Wirkung auf das Gehirn begrenzt entfaltet.

Bei der Acetylsalicylsäure wird zwar durch die Veresterung der Salicylsäure (aktives Prinzip) die magenschleimhautschädigende Wirkung verringert, dennoch ist weder die Acetylsalicylsäure noch die Salicylsäure ein(e) Prodrug aufgrund der zahlreichen Eigenwirkungen.

Weitere Beispiele

• Levodopa – ist Ausgangsstoff für die körpereigene Synthese von Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin
• Codein – aktiver Metabolit: Morphin
• Heroin – wirksame Metaboliten: 6-MAM und Morphin
• Metamizol – wirksamer Metabolit: 4-N-Methylaminoantipyrin (MAA)
• Myristicin – Umwandelung in das halluzinogen und euphorisierend wirkende MMDA
• Nabumeton – Nichtsteroidales Antirheumatikum
• Olmesartanmedoxomil – AT₁-Antagonist, aktiver Metabolit: Olmesartan
• Omeprazol – Magensäurehemmer

Resorptionsester

Eine eigene Form der Prodrugs bilden die sogenannten Resorptionsester. Man versteht darunter Verbindungen, die eigens zu dem Zweck synthetisch verestert wurden, um besser oder überhaupt erst resorbiert werden zu können. Die Veresterung verbessert die Lipophilie und erhöht die Resorption des Arzneistoffes über die Darmschleimhaut bzw. seine orale Bioverfügbarkeit. Der unwirksame oder wenig wirksame Resorptionsester wird entweder bereits beim Durchtritt durch die Darmschleimhaut oder später im Plasma durch die vorhandenen körpereigenen Esterasen hydrolysiert, wobei wieder die pharmakologisch aktive Muttersubstanz entsteht.

Beispielsweise entsteht aus der virustatischen Substanz Aciclovir durch Veresterung ihrer Hydroxygruppe mit der Aminosäure Valin der Resorptionsester Valaciclovir. Das Fosamprenavir ist ein Resorptionsester des Amprenavir mit Phosphorsäure. Vereinzelt werden auch Steroidhormone mit einfachen Carbonsäuren wie Essigsäure oder Valeriansäure (Pentansäure) zu besser resorbierbaren Derivaten verestert, wie z. B. Fludricortison-21-acetat, Cortison-21-acetat oder Estradiol-17-valerat.

Bestimmte Wirkstoffe mit Carboxygruppen können zu gut resorbierbaren Doppelestern vom Typ Acyloxyalkylester oder Alkoxycarbonyloxyalkylester umgesetzt werden. Dieses Prinzip wird z. B. bei oralen Cefalosporinen und Virustatika genutzt. Die Namen solcher Resorptionsester enden auf -xil oder -xetil.

• Beispiele für Cefalosporine: Cefotiamhexetil, Cefuroximpivoxetil, Cefuroximaxetil,Cefpodoximproxetil, Cefedametpivoxil.
• Beispiele für Virustatika: Tenofovirdisoproxil, Adefovirdipivoxil

Candesartancilexetil ist der Resorptionsester des AT₁-Antagonisten Candesartan.^[2]

Quellen