Statin

Als Statin wird im allgemeinen medizinischen Sprachgebrauch ein Arzneistoff bezeichnet, das der pharmakologischen Substanzklasse der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-(HMG-CoA-Reduktase-)Inhibitoren angehört. Da HMG-CoA ein Zwischenprodukt der menschlichen Cholesterinsynthese ist, werden Statine bislang hauptsächlich bei Fettstoffwechselstörungen als Cholesterinsenker eingesetzt. Von allen Medikamenten, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, weisen sie die höchste Potenz auf. Ihre Vertreter enden auf -statin.

Statine sind auch unter dem Begriff CSE-Hemmer (Cholesterinsyntheseenzymhemmer) bekannt.

Als Statine werden auch die Inhibiting-Hormone bezeichnet.

Wirkweise

Statine als Lipidsenker

Die Wirkung von Statinen als Lipidsenker beruht auf Ihrer kompetitiven Hemmung der HMG-CoA-Reduktase. Da HMG-CoA ein Stoff ist, den der Körper zur Biosynthese von Cholesterin benötigt, wird unter Einwirkung von Statinen weniger Cholesterin vom Körper selbst gebildet als ohne. Da in den Zellen ein relativer Cholesterinmangel herrscht, produzieren sie vermehrt LDL-Rezeptoren, die das Lipoprotein geringer Dichte aus dem Blut durch Endozytose aufnehmen.^[1] LDL ist hauptverantwortlich für die meisten Schäden des Körpers, die durch einen zu hohen Cholesterinspiegel erzeugt werden. LDL wird so aus dem Blutkreislauf entfernt, wodurch sich der LDL-Spiegel im Blut und damit auch Wirkungen des LDL wie Arteriosklerose verringern.

Die Gabe von Statinen bewirkt eine deutliche Reduktion an Herzinfarkten und Todesfällen. Es bestehen bei der Reduzierung von Infarkten oder Todesfällen keine signifikanten Wirksamkeitsunterschiede zwischen Pravastatin, Simvastatin oder Atorvastatin in ihrer Standarddosierung.^[2]

Risikoreduktion durch die Gabe von Statinen

Es gibt Publikationen, in denen unter Bezugnahme auf wissenschaftliche Studien

• von einer dramatischen Verringerung der Häufigkeit des Infarkttodes um 42 %^[3] ,

• einer statistisch hochsignifikanten Verringerung der Gesamtsterblichkeit um 30 % ^[4] ,

• einer hochsignifikanten Risikoreduktion für vaskuläre Ereignisse von 22 %^[5]

durch Senkung des LDL-Cholesterinspiegels mittels Statinen berichtet wird. Diese Angaben beruhen auf der in den Studien ermittelten „relativen Risikoreduktion“, die sich folgendermaßen errechnet:

Stirbt in einer mit Statinen therapierten Gruppe während eines definierten Zeitraums 1 Patient und sterben in einer gleich starken Placebo-Gruppe 2 Patienten, dann beträgt die „relative Risikoreduktion“ 50 %, da es in der Placebo-Gruppe gegenüber der therapierten Gruppe doppelt so viele Sterbefälle gab. Dieser Prozentsatz ist unabhängig von der Anzahl der Patienten.

Bei einer Gruppenstärke von 100 Patienten bedeutet 1 Sterbefall (therapierte Gruppe) eine Todeshäufigkeit von 1 %, 2 Sterbefälle (Placebo-Gruppe) bedeuten eine Todeshäufigkeit von 2 %. Daraus ergibt sich eine Reduktion der Todeshäufigkeit (auch "absolute Risikoreduktion" genannt) um 1 %.

Setzt man in den einschlägigen Studien die Todesfälle in Relation zur jeweiligen Anzahl der Patienten, so erhält man das in nachfolgender Tabelle zusammengefaßte Ergebnis. Es zeigt die durch Statineinnahme erzielte prozentuale Reduktion der Mortalität ( Nutzen %):

Mit insgesamt 44.748 Probanden errechnet sich daraus als gewichtetes Mittel über einen Zeitraum von 5,25 Jahren eine durch Statineinnahme reduzierte Todesrate von 2 %.

Die CTT-Metaanalyse vom November 2010 ^[6] mit 129.526 Probanden über einen Beobachtungszeitraum von 4,8 Jahren belegt eine Reduktion für „first major vascular events“ von 2,77 % und für „all-cause mortality“ von 1,91 % bei einer LDL-Reduktion von 1,0 mmol/l.

Das bedeutet bei einer Statineinnahme über einen Zeitraum von ca. 5 Jahren eine

• Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 2 - 3 % .

Diese Ausführungen zeigen, dass zur Beurteilung des Nutzens einer Statineinnahme zwischen relativer und absoluter Risikoreduktion unterschieden werden muss. Eine zusätzliche Bewertung möglicher Nebenwirkungen ist zu empfehlen.

Statine als Plaque-Stabilisatoren

Die positiven Effekte, die Statine auf das Überleben von Patienten nach kardiovaskulären Ereignissen (wie z. B. Herzinfarkt) haben, können nicht allein mit einer Erweiterung von Engstellen in den Herzkranzgefäßen erklärt werden. Man nimmt mittlerweile an, dass Statine indirekt entzündungshemmend auf instabile atherosklerotische Ablagerungen (Plaques) wirken. Oxidiertes LDL, das in instabilen Plaques eingelagert ist, scheint Entzündungszellen wie Monozyten und Lymphozyten anzulocken. Im Rahmen der so entstandenen Entzündung des Plaques werden Matrix-abbauende Enzyme (Matrixmetalloproteinasen) gebildet. Die Matrixmetalloproteinasen verdauen insbesondere das Strukturprotein Kollagen, das den Plaques mechanische Festigkeit vermittelt. Die Statine reduzieren anscheinend die Einlagerung von oxidiertem LDL. Folglich verhindern oder verringern sie die Einwanderung von Entzündungszellen und die Bildung von Matrix-Metalloproteasen. Durch das so vermehrt vorhandene Kollagen wird die Plaque-Stabilität auf lange Sicht erhöht, wenngleich die Dicke der Ablagerungen (und somit die Einengung des Gefäßes) nicht oder nur sehr wenig zurückgeht.^[7]

Statine als Immunmodulatoren

Statine werden im Rahmen von kontrollierten Studien zunehmend auch zur Immunmodulation eingesetzt.

Transplantationschirurgie

An der Universität Pittsburgh wurden 39 lungentransplantierte Patienten mit Statinbehandlung aufgrund einer Hyperlipidämie mit 161 Transplantatempfängern ohne Statinbehandlung verglichen. Signifikante Resultate: In der Statingruppe zeigten sich

• seltenere akute Abstoßungsreaktionen
• keine obliterative Bronchiolitis gegenüber 37 % in der Vergleichsgruppe
• in der Blutuntersuchung eine geringere Anzahl von Entzündungszellen
• bessere Spirometrieergebnisse
• ein wesentlich höheres Sechsjahresüberleben.

Multiple Sklerose

Im Mäusemodell zeigt sich, dass bei Tieren, die an chronisch experimenteller Autoimmun-Enzephalitis (EAE), einer der MS vergleichbaren Erkrankung, leiden, die Bildung spezifischer T-Zellen reduziert und auch andere Entzündungsmarker weniger nachgewiesen werden können. Das wurde inzwischen für Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin nachgewiesen. ^[8][9]

Einige Gründe sprechen für die verstärkte Forschungstätigkeit auf diesem Gebiet:

• Interferone, Glatirameracetat und Mitoxantron als wirksame Medikamente bei MS kosten derzeit 10.000 Euro und mehr pro Patient und Jahr, Simvastatin etwa ein Hundertstel bis maximal ein Zehntel.
• Die erstgenannten Medikamente müssen injiziert werden, Statine gibt es in Form von Tabletten.
• Die Injektion dieser Medikamente kann zu Nebenwirkungen wie Schwellung und Schmerzen an der Einstichstelle oder Symptomen ähnlich denen der Influenza führen. Das Chemotherapeutikum Mitoxantron besitzt kardiotoxische, hepatotoxische Wirkungen, einen schädigenden Einfluss auf das Knochenmark und kann Zweittumoren begünstigen.

Von Timothy Vollmer und Mitarbeitern (Yale University, New Haven) wurden 30 Patienten mit schubweise verlaufender MS mit 80 mg Simvastatin (einer recht hohen Dosis) täglich behandelt. Dabei zeigte sich eine um 43 Prozent niedrigere Zunahme an demyelinisierenden Herden, die mittels Magnetresonanztomografie nachgewiesen wurden. ^[10]

Statine bei Krebserkrankungen

Zunächst befand eine im Januar 2006 publizierte Metaanalyse bisheriger Studien (N=27) zur Wirkung auf Krebserkrankungen die Statineinnahme für nicht wirksam - „neutral“ - d.h. weder nützlich noch schädlich. Es konnten keine Krebsarten bzw. Umstände identifiziert werden, bei denen Inzidenz, Verlauf oder Prognose der Krankheit durch Statine signifikant beeinflusst würden. ^[11].

Andererseits zeigte eine Studie im November 2012 mit Daten des dänischen Krebsregisters, dass die Wahrscheinlichkeit für Patienten über 40 Jahren, an Krebs zu sterben, 15 % niedriger war (hazard ratio 0,85, Konfidenzintervall 0,83 - 0,87), wenn ein Statin eingenommen wurde, im Vergleich zu Krebserkrankten, die nie ein Statin eingenommen hatten. Durch die Größe der Studie mit fast allen zwischen 1995 - 2007 festgestellten Krebsdiagnosen in Dänemark bei über 40-Jährigen mit mehr als 18.000 Patienten, die Statine eingenommen hatten, und über 270.000 Patienten, die keine Statine eingenommen hatten, ist die Studie sehr aussagekräftig. Subanalysen zeigten außerdem, dass diese Reduktion auch für alle dreizehn einzeln untersuchten Tumorarten galt. Allerdings wurde keine Dosiswirkungsbeziehung gefunden. Auch kann ein healthy user bias als Verzerrung nicht ausgeschlossen werden. Als Wirkung der Statine wird unter anderem eine Hemmung des Mevalonatwegs vermutet, da dieser durch eine Mutation des Tumorsuppressorproteins p53 aktiviert wird und diese Wirkung im Zellversuch durch Statingabe revertiert werden kann. Die beobachtete verminderte Sterblichkeit muss sich erst in weiteren prospektiven Studie bestätigen, bevor eine Wirkung der Statine als gesichert gelten kann oder gar eine entsprechende Therapieempfehlung ausgesprochen werden kann.^[12]

Indikation

Verwendung finden Statine bei isolierter Hypercholesterinämie, wie polygene Hypercholesterinämie oder familiäre Hypercholesterinämie (als First- Line-Therapie), aber auch bei kombinierter Hyperlipidämie, zur Primär- und Sekundärprophylaxe der Arteriosklerose und damit einhergehender kardiovaskulärer Ereignisse.

Vertreter, Studien

siehe auch unter Cholesterin#Studien

Atorvastatin

• Handelsnamen: Sortis (Deutschland), Lipitor (USA)
• Ersthersteller: Pfizer

Cerivastatin

• Handelsnamen: Lipobay, Baycol, Zenas
• Ersthersteller: Bayer AG

Lipobay ist auf Grund seiner Nebenwirkungen 2001 von den Firmen Bayer AG und Fournier vom Markt genommen worden. Nach der Datenlage mit Stand vom 10. September 2001 wurde insgesamt über 19 Verdachtsfälle von tödlichen Nebenwirkungen (Rhabdomyolysen) im zeitlichen Zusammenhang mit einer Statin-Behandlung (alle Statine) berichtet. Bei den zehn Cerivastatin betreffenden Fällen dürfte das Medikament in vier Fällen und damit gegenüber anderen Statinen statistisch signifikant häufiger tatsächlich zum Tode des Patienten geführt haben. Die Marktrücknahme war somit nach derzeitiger Erkenntnis aufgrund vorhandener Alternativpräparate gerechtfertigt. Die Mehrzahl der Fälle wurde auf eine Arzneimittelwechselwirkung mit dem Fibrat Gemfibrozil unter Cerivastatin-Höchstdosis zurückgeführt.

Fluvastatin

• Handelsnamen: Cranoc, Lescol, Locol und Fractal + Generika
• Ersthersteller: Fujisawa Pharmaceutical
• Studien: ALERT

Fluvastatin gilt als eines der wirkschwächeren, aber auch als das am besten verträgliche Statin und wird von den Firmen Astellas Pharma GmbH und Novartis vertrieben. Fluvastatin wird im Gegensatz zu fast allen anderen Statine nicht über CYP3A4, sondern über CYP2C9 abgebaut.

Lovastatin

• Handelsnamen: Mevinacor + Generika
• Ersthersteller: MSD Sharp & Dohme
• Studien: Lovastatin Study Group III

Lovastatin war eines der Statine, mit dem Merck 1980 die ersten (Tierversuchs-) Studien begann. Da jedoch Sankyo eine Studie mit dem fast strukturgleichen Compactin wegen eines gehäuften Auftretens von Nebenwirkungen abbrach, beendete auch Merck vorerst die Studien.

Pitavastatin

• Handelsnamen: Livalo, Pitava
• Ersthersteller: Sankyo Pharmaceuticals Ltd.; Tokyo, Japan / Zydus Cadila - Indien

Pravastatin

• Handelsnamen: Mevalotin / Pravasin / Pravachol + Generika
• Ersthersteller: Sankyo Pharmaceuticals Ltd.; Tokyo, Japan / Bristol-Myers Squibb
• Studien: ALLHAT

Rosuvastatin

• Handelsnamen: Crestor
• Ersthersteller: AstraZeneca / Shionogi
• Studien: AURORA, COMET, JUPITER

Rosuvastatin ist der neueste Vertreter mit der vermutlich stärksten cholesterinsenkenden Wirkung. Das Profil der Nebenwirkungen entspricht grundsätzlich dem der anderen Statine. Für eine genaue Einschätzung von Nebenwirkungen und Wirkung bezüglich klinischer Endpunkte sind mehr Patientenjahre und eine längere Beobachtungszeit beim Einzelpatienten zu fordern.

Simvastatin

• Handelsnamen: Gerosim, Zocor + Generika, SimvaHEXAL
• Ersthersteller: MSD Sharp & Dohme, Hexal AG
• Studien: 4S, Heart Protection Studie

Nebenwirkungen

Zu den schwerstwiegenden Nebenwirkungen aller bekannten Gruppen von Cholesterinsenkungspräparaten, auch von Statinen, gehören sogenannte toxische Myopathien. Dabei handelt es sich um strukturelle und funktionelle Veränderungen der Skelettmuskulatur. Die schwerste Form einer toxischen Myopathie ist die Rhabdomyolyse, die sich unter anderem in einer vollständigen Lähmung aller vier Gliedmaßen äußert und häufig tödlich verläuft. In der Literatur sind bis zum Jahr 2003 ca. 3350 Fälle einer durch Lipidsenker ausgelösten Rhabdomyolyse beschrieben worden. Dabei ist die diesbezügliche Wirkstärke der verschiedenen Statine unterschiedlich. Mehr als 100 tödlich verlaufende Fälle von Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit der Einnahme von Cerivastatin (Handelsname: Lipobay), insbesondere in der Kombination mit Gemfibrozil, führten im Jahr 2001 dazu, dass das Präparat vom Markt genommen werden musste. Die geringste Myopathie-Häufigkeit weist Fluvastatin auf, welches allerdings auch in der Höchstdosis eine der schwächsten lipidsenkenden Wirkungen zeigt. Aufgrund langjähriger Beobachtungen hat die FDA im Oktober 2012 für nahezu alle Statine - auch in Kombinationen mit Niacin Änderungen in den Gebrauchsinformationen verfügt, die auf die immunvermittelte necrotisierende Myopathie (IMNM = immune-mediated necrotizing myopathy) hinweisen.^[13]

Die australische Arzneimittelbehörde hat 2005 alle Statine von der Schwangerschaftskategorie C in die strengere Kategorie D umgeteilt. Damit werden publizierte Beobachtungen umgesetzt, dass Statine nicht nur im Tierversuch, sondern auch beim Menschen teratogene Wirkungen gezeigt haben, da Cholesterin ein essentieller Baustein für die fetale Entwicklung ist. Frauen, die schwanger sind, sollten demnach keine Statine mehr nehmen. In Deutschland sind Statine seit der Markteinführung für Schwangere als kontraindiziert eingestuft.

Mindestens 60 Fälle von totalem Gedächtnisverlust im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen sind in der Literatur beschrieben worden. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf ein Nachlassen der Gedächtnisleistung und Aufmerksamkeit sowie auf erhöhte Aggressivität und erhöhte Reizbarkeit im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen.

Einzelne Fallberichte deuten auf einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Statinen und dem Auftreten von nächtlichen Alpträumen hin.^[14]

Als weitere mögliche Nebenwirkungen der Einnahme von Statinen werden genannt: Leberschäden, Kopfschmerz, Übelkeit, Müdigkeit, Schlafstörungen, Sodbrennen, Blähungen, Bauchschmerz, Verstopfung, Durchfall, Gelenkschmerz, Lichtempfindlichkeit, Blutarmut, Nervenschädigung und Haarausfall.

Darüber hinaus werden genannt:

• Häufig (1 bis 10 %): Muskelschmerzen (Myalgien) und -krämpfe mit Anzeige eines Muskelschadens (Laborwerte), Magen-Darm-Störungen, grippeähnliche Beschwerden, Infektionen, Hauterscheinungen (Ekzeme).
• Gelegentlich (weniger als 1 %): Hinweis auf Leberschaden (Laborwerte).
• Selten: Störungen des sexuellen Reaktionsvermögens, Überempfindlichkeitsreaktionen

Gefäßentzündungen.

Statine können möglicherweise reduzierend in den körpereigenen Q10-Stoffwechsel eingreifen. Q10 führt als Nahrungsergänzung ggf. zum Rückgang der Muskelschmerzen. Neuere Untersuchungen hierzu sind noch nicht abgeschlossen.^[15]

Im Sommer 2006 wurden am New Yorker Supreme Court verschiedene Klagen gegen Pfizer, den Hersteller des meistverkauften Statins Atorvastatin (Handelsnamen: Lipitor, Sortis), eingereicht. Die Kläger sind der Auffassung, durch Nebenwirkungen des Präparats geschädigt worden zu sein, die Pfizer zur Steigerung seines geschäftlichen Erfolges nicht ausreichend deklariert hätte.^[16]

Statine erhöhen das Risiko für Diabetes mellitus etwas. Eine Metaanalyse ergibt bei fast 100.000 Patienten ein gering erhöhtes Diabetesrisiko durch Statine um 9 Prozent bzw. einen zusätzlichen Diabetesfall pro 255 Patienten in vier Jahren. Andererseits errechne sich aus den Studien, dass durch die gleiche Therapie 5,4 tödliche und nicht-tödliche Herzinfarkte pro 255 Patienten in vier Jahren und pro 1 mmol/l bzw. 40 mg/dl LDL-Senkung verhindert werden könne. Hinzu komme noch eine Abnahme von Schlaganfällen und revaskularisierenden Eingriffen, weshalb die Nutzen-Risiko-Verhältnis für Statine gut sei.^[17] Des Weiteren werden Statine auch mit Gynäkomastie in Verbindung gebracht.^[18]

Andererseits haben Statine tumorsuppressive Eigenschaften,^[19][20] die für einen potenziellen zukünftigen Einsatz in der Krebstherapie sprechen.^[21][22][23]

Markt

Lipitor^® (Wirkstoff: Atorvastatin) ist das weltweit am Markt erfolgreichste Statin. Es erreichte im Jahr 2004 Umsätze von 10,7 Milliarden US-Dollar. Im Jahr 2007 wurde (laut Forbes.com) ein weltweiter Verkaufserlös von 12,8 Milliarden US-Dollar erzielt.

Einzelnachweise

Literatur

• Hans Weiss: 3 x täglich. Kiepenheuer & Witsch Verlag, 1. Auflage 2003, 1188 S.
• Ulrich Laufs et al.: Statintherapie bei koronarer Herzkrankheit. Deutsches Ärzteblatt 103, Ausgabe 41 vom 13. Oktober 2006, S. A-2714

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