Isotretinoin
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- Arzneistoff
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| Strukturformel | ||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||
| Freiname | Isotretinoin | |||||||||
| Andere Namen |
3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexenyl)nona- 2,4,6,8-tetraensäure | |||||||||
| Summenformel | C20H28O2 | |||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Aknemittel (nicht-aromatisches Retinoid) | |||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||
| Molare Masse | 300,44 g·mol−1 | |||||||||
| Schmelzpunkt |
172–175 °C [1] | |||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | ||||||||||
Isotretinoin, auch bekannt als 13-cis-Retinsäure, ist ein cis-Isomer des Tretinoin und gehört zu den Retinoiden der ersten Generation (nicht-aromatische Retinoide). Isotretinoin wurde 1982 von Roche unter dem Namen Accutane auf den Markt gebracht.
Einsatzgebiet
Als Arzneistoff wurde Isotretinoin in Deutschland und Österreich für die Therapie der Akne zugelassen. Daneben kommt es u. U. auch bei gramnegativer Follikulitis,[2] Rosazea, Psoriasis (Schuppenflechte), seborrhoischem Ekzem bzw. Dermatitis[3] und aktinischer Keratose zum Einsatz. Gegen Acne inversa spricht es so gut wie nicht an.[4]
Isotretinoin wird in Form von Monopräparaten sowohl topisch wie systemisch angewandt. Wegen der erheblichen Risiken und Nebenwirkungen werden in der Regel nur schwere und therapieresistente Krankheitsverläufe systemisch behandelt. Der Wirkstoff ist in Europa und Nordamerika zugelassen.
Zur verbesserten Wirkung auf mittelschwere, entzündliche Formen der Acne vulgaris wurde eine topisch anzuwendende Gel-Formulierung in Kombination mit dem Antibiotikum Erythromycin entwickelt.
Isotretinoin wird derzeit in einer Phase-II-Studie für die Behandlung von Kindern mit refraktärem oder wiederkehrendem Neuroblastom verabreicht.
Experimentell wurde Isotretinoin auch gegen Feigwarzen erfolgreich eingesetzt, welche von dem humanen Papillomvirus verursacht werden. Es gibt jedoch derzeit nur wenige Studien über die Anwendung von Isotretinoin bei Genitalwarzen, und diese Therapie ist derzeit off-label.[5]'[6]
Wirkungsmechanismen
Bei systemischer Isotretinoin-Therapie verringert sich die Größe der Talgdrüsen. Menge und Zusammensetzung der Talgdrüsenlipide normalisieren sich. Die Akne soll hierüber zur Abheilung gebracht werden. Dennoch sind Rezidive (Rückfälle) möglich. Eine Studie aus dem Jahre 1998 bezifferte die Rezidivrate drei Jahre nach der ersten Therapie auf 61 % der behandelten Fälle.[7]
Eine immunmodulierende Wirkung tritt durch Hemmung der Granulozytenmigration und Stimulation der Langerhans-Zellen ein. Isotretinoin hat auch einen direkten Einfluss auf Lymphozyten.
Isotretinoin bewirkt eine verbesserte Ausreifung der Keratinozyten. Dies trifft auch auf Zellen zu, die Zeichen einer malignen Entartung aufweisen („tumorprotektive Wirkung“). Diese Tumor-schützenden Effekte werden auch nach UV-Bestrahlungen beobachtet.
Isotretinoin wird zu 99,9 % an Proteine gebunden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 17–50 Stunden. Die Metabolisation erfolgt bei topischer Anwendung in den Keratinozyten, bei systemischer Aufnahme in der Leber. Die Ausscheidung erfolgt über Leber und Niere.
Nebenwirkungen
Bei systemischer Aufnahme können diverse Körperorte von unerwünschten Wirkungen betroffen sein. Die Nebenwirkungen topischer Anwendung bleiben begrenzt auf das behandelte Hautareal.
Haut und Haar
Sehr häufig sind Entzündungen der Haut (Dermatitis), Hautschuppung, Juckreiz, Hautausschlag mit Rötung und erhöhte Hautverletztlichkeit mit dem Risiko von Narbenbildung durch Schürfwunden zu beobachten. Trockene Haut (Xerosis cutis), insbesondere Lippen (Cheilitis), Schälung der Haut, Schleimhautentzündungen und Nasenbluten treten häufig auf. Die Lichtempfindlichkeit der Haut ist erhöht. Isotretinoin ist unter Einwirkung von Sonnenlicht nicht stabil und kann daher bei topischer Anwendung phototoxische Reaktionen hervorrufen. Bei systemischer Aufnahme kommt es in einigen Fällen zu Haarausfall. Am Anfang einer Isotretinoin-Therapie kann es vorübergehend zur Verschlechterung des Hautbildes durch zusätzliche Entzündungen kommen. Als Ursache werden die immunmodulatorischen Eigenschaften des Wirkstoffes vermutet.
Leber
Bei systemischer Aufnahme besteht die Gefahr von Leberfunktionsstörungen und Fettstoffwechselstörungen, was eine engmaschige Kontrolle der Leberwerte notwendig macht. Sehr häufig kommt es zur Erhöhung der Transaminasen. Sehr selten treten Leberentzündungen (Hepatitis) auf.
Nervensystem und Psyche
Bei systemischer Therapie treten häufig Kopfschmerzen auf. Sehr selten kommt es zur Erhöhung des Schädelinnendrucks (intrakranieller Hirndruck), zu Krämpfen und Schläfrigkeit. Eine Beeinflussung des Hirnstoffwechsels konnte nachgewiesen werden. [8] In vitro erhöhte Isotretinoin die Bildung von Proteinen und Zellmetaboliten, von denen bekannt ist, dass sie die Bildung von Serotonin herabsetzen. [9] Depressionen und erhöhte Suizidalität sind in der Diskussion.
Blut und Lymphsystem
Erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit und Blutarmut werden bei systemischer Therapie sehr häufig beobachtet. Ebenso Thrombozytopenie und Thrombozytose. Häufig kommt es zur Neutropenie (Mangel weißer Blutkörperchen). Sehr selten erkranken Lymphknoten (Lymphadenopathie).
Augen
Sehr häufig kommt es zu Entzündungen der Lidränder und der Bindehaut, trockenen und gereizten Augen. Sehr selten treten Verschwommensehen, grauer Star, Farbenblindheit, Hornhauttrübung, Nachtblindheit, Hornhautentzündung, Veränderung des Augenhintergrundes mit Schwellung (Papillenödem) als Zeichen eines Pseudotumor cerebri und Lichtscheuheit (Photophobie) auf.
Stütz- und Bewegungsapparat
Sehr häufig kommt es zu reversiblen Muskel- und Gelenkschmerzen. Es gibt Einzelberichte von Rhabdomyolysen mit Beteiligung der Herzmuskulatur unter der Therapie, insbesondere bei zeitgleicher starker körperlicher Belastung, so daß Sport im Therapiezeitraum kritisch zu betrachten ist. Im Rahmen der routinemäßigen Labordiagnostik im Verlauf sollte auch die Kreatinkinase (CK) mitbestimmt werden.[10] Sehr selten treten Gelenkentzündungen, vorzeitiger Schluss der Knochenwachstumsfugen, überschießende Knochensubstanzbildung (Hyperostose und Exostose) sowie die Verkalkung von Bändern und Sehnen (Kalzinose) auf.
Niere und Harnwege
Eine häufigere Nebenwirkung ist Blut- und/oder Eiweißausscheidung im Urin, was aber meist reversibel ist. Sehr selten kommt es zu einer Glomerulonephritis.
Magen-Darm-Trakt
Seit der Zulassung von Isotretinoin wurde bei einzelnen damit behandelten Patienten die Entwicklung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen beschrieben. Neuerlichen Untersuchungen zufolge besteht eine Assoziation zwischen dem Auftreten von Colitis ulcerosa und einer vorherigen Therapie mit Isotretinoin. Das absolute Risiko, durch eine Isotretinoin-Therapie an einer Colitis ulcerosa zu erkranken, ist dennoch sehr gering. Eine Assoziation mit dem Auftreten von Morbus Crohn konnte nicht bestätigt werden. [11]
Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Einnahme von Isotretinoin und Tetracyclinen kann einen Pseudotumor cerebri zur Folge haben, da sowohl Isotretinoin wie auch die Tetracycline den Schädelinnendruck erhöhen. Die Kombination von Isotretinoin mit anderen Keratolytika kann lokale Reizungen verstärken. Zur Vermeidung einer Vitamin-A-Überdosierung darf Isotretinoin nicht zusammen mit hochdosiert Vitamin-A-haltigen Arznei- und Nahrungsergänzungsmitteln eingenommen werden. Auch Leber und Leberprodukte können hohe Vitamin-A-Dosen enthalten, was bei der Verzehrmenge zu berücksichtigen ist.
Gegenanzeigen
Isotretinoin darf systemisch nicht an Personen verabreicht werden, die an einer Fettstoffwechselstörung (Hyperlipoproteinämie) oder Hypervitaminose A leiden.[12] Bei topischer Anwendung sind Erkrankungen wie akute Ekzeme, Rosazea oder periorale Dermatitis auf der zu behandelnden Hautoberfläche ein Hinderungsgrund[13]. Ungeachtet der Verabreichungsform ist auch eine bekannte Unverträglichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder Präparatsbestandteilen eine Gegenanzeige.
Schwangerschaft und Stillzeit
Bei gebärfähigen Frauen darf Isotretinoin nicht bzw. nur nach Ausschluss einer Schwangerschaft (einschließlich vier Wochen über die Behandlung hinaus) systemisch angewandt werden. Anderenfalls drohen schwere Fehlbildungen beim Fetus. Anwenderinnen des Wirkstoffs müssen monatlich einen erneuten Schwangerschaftstest durchführen und dem Arzt vorlegen. Außerdem muss eine doppelte Verhütung, in der Regel Antibabypille plus Präservativ, während der gesamten Behandlungszeit sichergestellt werden.
Wegen der teratogenen Wirkung von Isotretinoin darf während und bis vier Wochen nach Ende der systemischen Therapie kein Blut gespendet werden - das ungeborene Kind einer Empfängerin der Blutspende könnte gefährdet werden.[14]
Die Unbedenklichkeit topischer Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit ist nicht hinreichend untersucht, so dass auch hiervon abgeraten wird.
Handelsnamen
- Monopräparate
Systemisch: Accutane (US), Acnotin, Aknefug-ISO (D), Aknenormin (D), Ciscutan (A), Curakne, Decutan, Isocutan, Isoderm (D), Isogalen (D), Isopel (D), Isotret-HEXAL (D), Liderma, Lurantal, Rexidal (I), Roaccutan (CH), Scherotonin (F), Trétinac (CH), Trivane (E), Sotret (RO)
Topisch: Isotrex-Creme/-Gel (D,A), Roaccutan-Gel (CH)
- Kombinationspräparate
Topisch, Kombination mit Erythromycin: Isotrexin-Gel (D)
Weblinks
- Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Isotretinoin-Präparate
Einzelnachweise
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 Datenblatt 13-cis-Retinoic acid bei Sigma-Aldrich (PDF).
- ↑ Gramnegative Follikulitis täuscht Akne vor, doch Therapie ist anders In: Ärzte Zeitung vom 25. Januar 2006. Ärzte Zeitung Verlagsgesellschaft mbH. Webseite
- ↑ Otto Braun-Falco, Helmut Heinrich Wolff: Seborrhoisches Ekzem - Therapie In: Dermatologie und Venerologie, 5. Auflage, S. 401; Springer 2005. ISBN 978-3-540-40525-2 Volltext
- ↑ jne: Bei intertriginösen Entzündungen an Acne inversa denken. In: Dtsch Arztebl 1999; 96(16): A-1061 / B-883 / C-827 Volltext
- ↑ S Georgala, A C Katoulis, C Georgala, E Bozi, A Mortakis: Oral isotretinoin in the treatment of recalcitrant condylomata acuminata of the cervix: a randomised placebo controlled trial. In: Sex Transm Infect. 80. Jahrgang, Nr. 3, November 2004, S. 216–218, doi:10.1136/sti.2003.006841.
- ↑ Virendra N. Sehgal MD, Govind Srivastava MD, Kabir Sardana MD: Isotretinoin – unapproved indications/uses and dosage: a physician's reference. In: International Journal of Dermatology. 45. Jahrgang, Nr. 6, Mai 2006, S. 772–777, doi:10.1111/j.1365-4632.2006.02830.x.
- ↑ White GM et al.: Recurrence rates after the first course of isotretinoin. In: Archives of Dermatology 1998; 134:376-378
- ↑ Bremner et al.: Functional Brain Imaging Alterations in Acne Patients Treated With Isotretinoin. In: Am J Psychiatry 162:983-991; Mai 2005. Volltext
- ↑ O’Reilly, K.C. et al: 13-cis-Retinoic Acid Alters Intracellular Serotonin, Increases 5-HT1A Receptor, and Serotonin Reuptake Transporter Levels In Vitro. In: Experimental Biology and Medicine, 232:1195-1203 (2007). Volltext
- ↑ Rhabdomyolyse nach Isotretinoin (Aus der UAW-Datenbank); Deutsches Ärzteblatt, Jg. 110, Heft 6, 08.02.2013
- ↑ Crocket SD, Porter CQ, Martin CF, Sandler RS, Kappelman RD: Isotretinoin Use and the Risk of Inflammatory Bowel Disease: A Case–Control Study. In: Am J Gastroenterol. März 2010, doi:10.1038/ajg.2010.124, PMID 20354506 (nature.com).
- ↑ Beipackzettel von Roaccutan® 10 mg Kapseln, Stand: August 2003. Abrufbar im Arzneimittelinformationssystem des Bundes und der Länder (Online)
- ↑ Beipackzettel Isotrex Creme 0.05%, Stand: Juni 2005. Abrufbar im Arzneimittelinformationssystem des Bundes und der Länder.
- ↑ Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: Isotretinoin: Was Sie wissen müssen - Informationsbroschüre für Patientinnen und Patienten
