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Pharmakovigilanz

Die Pharmakovigilanz (aus griechisch φάρμακον pharmakon „Heilmittel, Gift, Zaubermittel“ und lat. vigilantia „Wachheit, Schlauheit“) bedeutet die laufende und systematische Überwachung der Sicherheit eines Fertigarzneimittels für Mensch oder Tier mit dem Ziel, dessen unerwünschte Wirkungen zu entdecken, zu beurteilen und zu verstehen, um entsprechende Maßnahmen zur Risikominimierung ergreifen zu können. Nachfolgend wird im Wesentlichen auf die Pharmakovigilanz in der Humanmedizin eingegangen.

Wenngleich bereits die gesamte klinische Entwicklung eines Arzneimittels neben der Untersuchung der erwünschten Wirkungen auch schon die Sammlung und Erfassung von unerwünschten Wirkungen (UAW, Nebenwirkungen) beinhaltet, ist dennoch die Überwachung eines Arzneimittels ab dem Zeitpunkt seiner Marktzulassung von besonderer Bedeutung.

Zum Zeitpunkt der ersten Zulassung sind die Kenntnisse über die Sicherheit eines Arzneimittels naturgemäß nicht vollständig. Bis dahin wurde das Arzneimittel an einer vergleichsweise geringen Patientenzahl klinisch erprobt. Auch sind die Patienten unter speziellen Kriterien für die klinische Prüfung ausgesucht worden und nicht repräsentativ für die erkrankte Bevölkerung. Seltene oder sehr seltene unerwünschte Wirkungen sowie Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der Arzneimittelanwendung können in klinischen Studien üblicherweise nicht erkannt werden. Sie sind für die Gesamtbewertung eines neuen Arzneimittels aber von großer Bedeutung. Neue Erkenntnisse über die Sicherheit von Arzneimitteln können sich noch lange Zeit nach ihrer Zulassung ergeben, nicht zuletzt durch die ständige Weiterentwicklung in der medizinischen Wissenschaft.

Ein entsprechendes Vigilanzsystem existiert für Medizinprodukte.

Definition der WHO

Laut der Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) umfasst Pharmakovigilanz folgendes:

  • Analyse und Abwehr von Arzneimittelrisiken,
  • Aktivitäten, die zur Entdeckung, Beurteilung sowie zum Verständnis und zur Vorbeugung gegen unerwünschte Wirkungen oder andere Probleme in Verbindung mit Arzneimitteln dienen,
  • Risikomanagement, Vorbeugung gegen Therapiefehler, Vermittlung von Arzneimittelinformationen,
  • Förderung der rationalen Therapie mit Arzneimitteln.

Bedeutung

Nicht zuletzt die Thalidomid-Tragödie (siehe auch Contergan-Skandal) in den 1960er Jahren war in vielen Ländern der Anlass, Pharmakovigilanzsysteme zu etablieren. Die Gesetzgebung der meisten Länder schreibt daher die systematische Sammlung und Auswertung aller Zwischenfälle vor (und seien es auch nur Verdachtsfälle), die bei einer breiten Anwendung eines Arzneimittels bekannt werden.

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Dennoch ist die aktuelle Situation nicht uneingeschränkt zufriedenstellend. So ist nach wie vor nicht nur die Volksgesundheit durch das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen in erschreckendem Ausmaß betroffen, sondern auch die Volkswirtschaft.[1] Unerwünschte Arzneimittelwirkungen führen in hohem Ausmaß zu stationären Aufnahmen oder verlängern diese. Sie liegen in den Todesursachenstatistiken der USA auf den vorderen Plätzen und produzieren viele Hundert Millionen Euro Folgekosten[2] wie z. B. in Deutschland oder Großbritannien. Unerwartete und unerwünschte Arzneimittelwirkungen provozieren immer wieder Einschränkungen in der Arzneimittelanwendung oder die Einführung bestimmter Sicherheitsvorkehrungen und haben nicht selten die Marktrücknahme des gesamten Produkts zur Folge.

→ siehe Beispiele für Marktrücknahmen aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Spontanmeldesystem

Spontanmeldesysteme beruhen auf der Sammlung von Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Angehörige der Heilberufe oder auch anderer im Gesundheitswesen tätigen Personen.

In Deutschland begründet sich das System auf der Sammlung der durch die Arzneimittelkommissionen und pharmazeutischen Unternehmer eingehenden Meldungen der Ärzte, Zahnärzte, Tierärzte oder Apotheker bei den zuständigen Stellen. Die Spontanerfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist in der Bundesrepublik seit 1978 als Aufgabe der Arzneimittelkommissionen der Heilberufskammern gesetzlich verankert. Ärzte sind über ihre Berufsordnung zur Meldung von Verdachtsfällen von unerwünschten Arzneimittelwirkungen verpflichtet. Dies wird jedoch oft unterlassen, weil die Nebenwirkungen entweder als bereits bekannt gelten, zu banal erscheinen, dem Arzt der Kausalzusammenhang zu unsicher erscheint und das Meldeverfahren unzureichend bekannt ist oder zu wenig Zeit für eine Meldung vorhanden ist. Die niedrigen Meldequoten (5–10 %,[1][3] bzw. 2–5 %[4]), die zudem oft fehlerhaft sind, führen dazu, dass die Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Arzneimittelwirkungen nicht sicher ermittelt werden kann. Kritiker stufen daher das Spontanmeldesystem, wie es in Deutschland praktiziert wird, als ineffizient ein und fordern die Etablierung zusätzlicher Systeme.

Grundsätzlich vorteilhaft am Spontanmeldesystem ist hingegen, dass eine große Basispopulation überwacht wird, einschließlich der in Studien meistens ausgeschlossenen Personengruppen wie Kindern, alten Menschen und Schwangeren. Die Beobachtung erfolgt dauerhaft und über das gesamte Arzneimittelspektrum, der finanzielle Aufwand ist gering.

Intensivierte UAW-Erfassung

Eine intensivierte Erfassung erfolgt über speziell geschulte Kräfte. Sie sollen die Systeme mit niedrigen Meldefrequenzen ergänzen. Sie untersuchen begrenzte Populationen über einen bestimmten Zeitraum.

Prescription-Event-Monitoring (PEM)

Das Prescription-Event-Monitoring (PEM) ist ein intensiviertes Spontanerfassungsprogramm und wird beispielsweise in Großbritannien angewendet. Nach der Markteinführung eines Arzneimittels werden die ersten 10 000 behandelten Patienten identifiziert, und jede unerwünschte Arzneimittelwirkung wird erfasst. Aufgrund der großen Patientenzahl werden auch seltene Nebenwirkungen (treten definitionsgemäß bei einem von 1000 bis 10 000 Anwendern auf) erfasst. Die verschreibenden Ärzte werden von einer zentralen Stelle aus angeschrieben und berichten in bestimmten Abständen nach der Erstverschreibung des Arzneimittels über das Auftreten jeglicher Zwischenfälle, die bei dem entsprechenden Patienten seitdem eingetreten sind. Das PEM ist nicht-interventionell, das heißt, der Arzt wird in der Wahl seiner Verschreibung nicht beeinflusst. Die Methode erfordert vollständige Verschreibungsdaten aus der untersuchten Region.

Nationale Pharmakovigilanzzentren

In der Regel in Ergänzung zum Spontanmeldesystem kann beispielsweise bei Krankenhausaufnahmen, schweren Krankheitsbildern oder in spezifischen Patientengruppen (z. B. Schwangeren und Stillenden) gezielt nach UAW gesucht werden. In Frankreich erfolgt eine dezentrale Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen durch 32 „{{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value)“, die an Universitäten und Krankenhäuser angegliedert sind und UAW-Meldungen von den dort tätigen Ärzten und Krankenpflegern entgegennehmen, aber auch von niedergelassenen Ärzten der Region. Sie werden zentral durch die Arzneimittelbehörde („{{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value)“), die eine nationale Datenbank unterhält, ausgewertet. Für Deutschland wurde die Einrichtung von Pharmakovigilanzzentren im Zuge der 12. AMG-Novelle in § 62 eingeführt. Die Risikoerkennung und -bewertung von Arzneimitteln nach deren Markteinführung wird seitdem durch den Aufbau eines Netzes regionaler Pharmakovigilanzzentren verbessert. Das Pharmakovigilanzkonzept der Schweiz beinhaltet die Einrichtung von sechs regionalen Pharmakovigilanzzentren, die den Auftrag haben, unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu erfassen, zu beurteilen und an die Pharmakovigilanzstelle des Schweizerischen Heilmittelinstituts Swissmedic weiterzuleiten.

Kontrollierte Studien

Durch groß angelegte Studien wie kontrollierte epidemiologische Studien und prospektive Kohortenstudien kann die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen besser quantifiziert werden, und es können insbesondere auch unbekannte Arzneimittelwirkungen erkannt werden. Allerdings sind sie auf Grund der notwendigerweise großen Patientenzahl teuer und aufwändig. Bevölkerungsrepräsentative pharmakoepidemiologische Studien sind für die Bewertung von Meldungen der UAW von erheblicher Bedeutung, da sie die einzige Möglichkeit bieten, die tatsächliche Exposition der Bevölkerung gegenüber Arzneimitteln korrekt zu beschreiben. Einzelheiten dazu finden sich im Artikel Pharmakoepidemiologie.

Pharmakovigilanz in der EU

Rechtsgrundlage

Die rechtliche Basis für die Etablierung eines Arzneimittelsicherheits-Systems in der EU bildet die Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel[5] von 2001. Deren Überarbeitung im Jahr 2004 betraf noch einmal wesentlich die Pharmakovigilanz. Für pharmazeutische Unternehmer hatte sie über die bereits bestehenden Vorschriften hinaus zur Folge, dass nunmehr mit dem Zulassungsantrag für ein Arzneimittel eine detaillierte Beschreibung des vorgesehenen Pharmakovigilanz-Systems und ein Maßnahmenplan zur Risikoüberwachung eingereicht werden muss. Die Richtlinien für die praktische Umsetzung der EU-Anforderungen seitens der pharmazeutische Unternehmer, der nationalen Arzneimittelbehörden und der europäischen Arzneimittelagentur unter Einbeziehung internationaler Standards wurden 2007 neu gefasst und wurden im September 2008 in der Endversion als eigenständiger Band[6] veröffentlicht. 2011 ergaben sich durch das EU-Pharmapaket für die Überwachung von Arzneimittelrisiken neue wesentliche Änderungen, die für EU-Zulassungen (durch die Verordnung (EG) Nr. 726/2004) im Juli 2012 und für nationale Zulassungen (in Deutschland etwa mit der 16. Novellierung des Arzneimittelgesetzes im Oktober 2012) rechtsverbindlich wurden. Vorgaben für die wichtigsten Prozesse werden durch die von der European Medicines Agency (Europäische Arzneimittel-Agentur, EMA) veröffentlichte und aus 16 Modulen bestehende Guideline on Good Pharmacovigilance Practices (GVP) konkretisiert.[7]

Arbeit der Behörden

2002 beschlossen die Leiter der Zulassungsbehörden für Human- und Tierarzneimittel der EU-Mitgliedstaaten ({{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value), HMA) gemeinsam die Errichtung einer Ad-hoc-Arbeitsgruppe zur Strategieentwicklung für ein europäisches Risiko-Management-System ({{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value), ERMS).

Eine Arbeitsgruppe der europäischen Arzneimittelagentur beschäftigt sich ausführlich mit den zahlreichen Aspekten der Arzneimittelsicherheit und erlässt entsprechende Richtlinien. So muss beispielsweise ab September 2007 für Prüfarzneimittel, die erstmalig am Menschen angewendet werden, zuvor eine gründliche Risikoabschätzung durchgeführt werden.

Informationsübermittlung, Datenbanken

In der EU sind pharmazeutische Unternehmer verpflichtet, Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf elektronischem Weg an ihre jeweils zuständige nationale Arzneimitteloberbehörde zu berichten. Diese leiten sie an die europäische Arzneimittelagentur weiter, die für alle EEA-Mitgliedstaaten die einheitliche Erfassung, Sammlung und Auswertung über das Netzwerk EudraVigilance koordiniert und zentral archiviert. Gepflegt wird je eine Datenbank für Fälle aus dem humanmedizinischen und aus dem veterinärmedizinischem Bereich. Zum Zweck einer einheitlichen Klassifizierung der beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen und einer einheitlichen elektronischen Informationsübermittlung wurden im Rahmen der {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value) (ICH) einerseits die medizinische Terminologie (MedDRA) sowie auch das Übermittlungsformat (E2B) standardisiert.

EudraVigilance ist eine wesentliche Grundlage der Arzneimittelsicherheit in Europa, da basierend auf einer standardisierten und breiten Datenlage Risiken früher und besser erkannt und entsprechende Maßnahmen ergriffen werden können.

Situation in Deutschland

In Umsetzung der Richtlinie 2001/83/EG[5] verpflichtet das deutsche Arzneimittelgesetz (AMG) die Pharmaunternehmen umfassend zur Dokumentation und Meldung aller Verdachtsfälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (§ 63b AMG). Je nach Schwere und regionaler Herkunft sind die Verdachtsfälle kurzfristig (unverzüglich, spätestens aber nach 15 Tagen) an die zuständige Arzneimittelbehörde zu melden oder aber im Rahmen der Einreichung regelmäßig aktualisierter Berichte (englisch {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value), PSUR), die in vorgeschriebenen Zeitabständen der Arzneimittelbehörde vorzulegen sind.

Pharmaberater sind insbesondere verpflichtet, Mitteilungen von Ärzten über Nebenwirkungen und Gegenanzeigen oder sonstige Risiken bei Arzneimitteln schriftlich aufzuzeichnen und an ihre Unternehmen weiterzuleiten (§ 76 AMG).

Ärzte sind über ihre Berufsordnung, aber nicht gesetzlich (Ausnahme: Impfkomplikationen, siehe nächsten Absatz) verpflichtet, Neben- und Wechselwirkungen zu melden.

Das Meldewesen für Verdachtsfälle von ungewöhnlichen Impfkomplikationen wird in Deutschland seit dem 1. Januar 2001 durch das Infektionsschutzgesetz (IfSG) geregelt. Seitdem gilt für Ärzte, Heilpraktiker und andere medizinische Berufe eine gesetzliche Meldepflicht: Jeder Verdachtsfall ist zu melden, d. h., nicht der Meldende nimmt die Bewertung eines möglicherweise ursächlichen Zusammenhangs vor, sondern die zuständige Bundesoberbehörde.

Maßnahmen zur Risikoabwehr – Pharmakovigilanzverfahren

Die Maßnahme zur Risikoabwehr in z. B. Deutschland ist das Stufenplanverfahren nach § 63 AMG. Auf EU-Ebene existiert das „Verfahren zur Aussetzung oder Widerruf einer Genehmigung für das Inverkehrbringen“ gemäß Artikel 31 bzw. 36 der Richtlinie 2001/83/EG.

In beiden Fällen müssen die pharmazeutischen Unternehmer vor den zuständigen Behörden (Deutschland: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM, oder Paul-Ehrlich-Institut, PEI) bzw. zuständigen Gremien (EU: Pharmakovigilanzausschuss für Risikobewertung der Europäischen Arzneimittelagentur) angehört werden.

Internationale Zusammenarbeit

Auf internationaler Ebene existiert das {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value), ein Netzwerk zur Sammlung, Archivierung und Publikation unerwünschter Arzneimittelwirkungen, an dem 83 Staaten offiziell und 18 Staaten als assoziierte Mitglieder teilnehmen. Das Zentrum des Berichtsystems ist das Uppsala {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value) (UMC) der WHO in Schweden. Die Datenbank dort enthält bereits über 3,7 Millionen Fallberichte ({{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value)).

Die derzeit international agierenden Fachgesellschaften, die sich mit dem Forschungsgegenstand der Pharmakovigilanz auf ihren jährlich stattfindenden internationalen Tagungen und mit Angeboten der Fortbildung auf diesem Gebiet beschäftigen, sind die {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value) (ISoP) und die {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value) (ISPE).

Beispiele für Marktrücknahmen aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen

  • September 2010: Marktrücknahme des Diabetes-Mittel Avandia (Rosiglitazon, GlaxoSmithKline) in Europa aufgrund eines erhöhten Herzinfarkt-Risikos.[8]
  • Oktober 2008: Schlankheits-Medikament Acomplia (Rimonabant, Sanofi-Aventis) wird aufgrund neurologischer Nebenwirkungen vom Markt genommen.[9] Die Abspeck-Pille erhöhte nachweislich das Suizid-Risiko.[10]
  • November 2007: Marktrücknahme von Prexige (Lumiracoxib, Novartis) in Deutschland und weiteren EU-Staaten wegen Leberschäden.[11]
  • November 2007: Bayer stoppt weltweit den Verkauf des Arzneimittels Trasylol (Aprotinin) und folgt damit einer Anordnung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und Empfehlungen der US-Zulasssungsbehörde FDA. Die Zwischenanalyse eine kanadischen Studie hatte ergeben, dass eine erhöhte 30-Tage-Sterblichkeit bei mit Aprotinin behandelten Patienten auftrat. Aprotinin wurde zur Senkung der Blutungsneigung unter Operationen am Herzen oder der Leber eingesetzt.[12]
  • August 2007: Rücknahme aller Clobutinol-haltigen Arzneimittel (z. B. Silomat, Boehringer Ingelheim sowie etlicher Generika) vom deutschen Markt. Unter der Behandlung mit dem bereits 1961 als Hustenstiller eingeführten, rezeptfreien Mittel waren in seltenen Fällen schwere Herzrhythmusstörungen aufgetreten.[13]
  • Mai 2007: Marktrücknahme von Zelmac (Tegaserod, Novartis) in der Schweiz aufgrund vermehrten Auftretens kardiovaskulärer Ereignisse.[14]
  • Dezember 2006: Marktrücknahme von Buflomedil-Tabletten mit 300 mg in Frankreich wegen schwerwiegender neurologischer Komplikationen.[15]
  • Februar 2006: AstraZeneca nimmt seine oralen Thrombinhemmer Exanta und Melagatrin (Ximelagatran) wegen Leberschädlichkeit bei Langzeitanwendung vom Markt und stoppt zwei noch laufende klinische Studien.[16]
  • Mai 2005: Marktrücknahme von Bextra i. v./i. m. (Parecoxib, Pfizer) in der Schweiz wegen potenzieller schwerer kardiovaskulärer Komplikationen und Hautreaktionen.[17]
  • April 2005: Marktrücknahme von Bextra (Valdecoxib, Pfizer) in USA, EU und Schweiz. Es wurde ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Komplikationen bei Patienten nach Bypass-Operationen festgestellt und das Auftreten lebensbedrohlicher Hautreaktionen beschrieben.[18]
  • September 2004: Weltweite Marktrücknahme aller Darreichungsformen von Rofecoxib (Vioxx, MSD Sharp & Dohme) wegen kardiovaskulärer Toxizität. Darüber hinaus bricht MSD sämtliche klinischen Studien mit dem COX-2-Hemmer ab.[19]
  • Januar 2003: Marktrücknahme des Antidepressivums Nefadar (Nefazodon, Bristol-Myers Squibb) in Schweden wegen des Auftretens bedrohlicher Leberschäden.[20]
  • August 2001: Marktrücknahme von Lipobay (Cerivastatin, Bayer AG) weltweit wegen tödlicher Wechselwirkungen mit Gemfibrozil.
  • Juni 1998: Marktrücknahme von Posicor (Hoffmann-La Roche) und Cerate (Asta Medica) mit dem Wirkstoff Mibefradil aufgrund multipler, lebensbedrohlicher Arzneimittelwechselwirkungen.[21]
  • August 1982: Eli Lilly stellt den Vertrieb von Coxigon (Benoxaprofen) ein. Es kam zu Störungen der Leber- und Nierenfunktion, krankhaften Veränderungen an den Sehnerven und zu Hauttumoren.[22] Der eigentliche Skandal war, dass das Bundesgesundheitsamt (heute BfArM[23]) bereits bei der Zulassung ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis konstatierte.[24]

Weblinks

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 Dr. H. Morck: Arzneimittelsicherheit/Pharmakovigilanz, 74. Zentrale Fortbildungsveranstaltung der Akademie für Pharmazeutische Fortbildung der Apothekerkammer Hessen
  2. ↑ Rodríguez-Monguió R, Otero MJ, Rovira J. Assessing the economic impact of adverse drug effects. Pharmacoeconomics. 2003;21(9):623-50.
  3. ↑ AVP Sonderheft „Pharmakovigilanz“ der AkdÄ 2005 (PDF)
  4. ↑ Pharmazeutische Zeitung Bd. 47, 2003
  5. ↑ 5,0 5,1 Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
  6. ↑ EUDRALEX {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value)
  7. ↑ European Medicines Agency - Good pharmacovigilance practices
  8. ↑ EU-Aufseher verlangen Verkaufsstopp für Diabetesmittel. In: Spiegel Online – Wissenschaft, 23. September 2010
  9. ↑ Aus für Schlankheitsmittel von Sanofi-Aventis. In: Handelsblatt
  10. ↑ Abspeck-Pille erhöht Selbstmord-Risiko. In: Welt Online, 11. Juni 2007
  11. ↑ Pressemittteilung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte, 19. November 2007
  12. ↑ Pressemittteilung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte, 5. November 2007
  13. ↑ Boehringer Ingelheim: Rote-Hand-Brief, 30. August 2007
  14. ↑ swissmedic: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value) Aktuell, 31. Mai 2007
  15. ↑ AFSSAPS: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value), 13. November 2006
  16. ↑ AstraZeneca: Rote-Hand-Brief, 14. Februar 2006 (aus dem Archiv der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, AkdÄ)
  17. ↑ Pfizer: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value), 17. Mai 2005 (aus dem Archiv der Swissmedic)
  18. ↑ Marktrücknahme von Valdecoxib (Bextra®), 7. April 2005 (aus dem Archiv der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, AkdÄ)
  19. ↑ Mitteilung Merck, undatiert
  20. ↑ arznei-telegramm 34, Bd. 1, 2003
  21. ↑ BDI-Rundschreiben 8/9 1998
  22. ↑ An Coxigon gestorben. In: Die Zeit, Nr. 33/1982
  23. ↑ bfarm.de
  24. ↑ Ulrich Moebius: Wer schützt uns vor Arznei-Fehlschlägen? In: Der Spiegel. Nr. 40, 1983 (online).


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