3-Methylcholanthren

Strukturformel
Allgemeines
Name	3-Methylcholanthren
Andere Namen	20-Methylcholanthren; 3-MC; Dihydromethylbenz(j)aceanthrylen; Benz(J)aceanthrylen 1,2-dihydro-3-methyl; 3-Methyl-I,J-cyclopentabenz(a)anthracen;
Summenformel	C21H16
Kurzbeschreibung	gelbliche Kristalle
Externe Identifikatoren/Datenbanken
ECHA-InfoCard	Vorlage:Wikidata-Einbindung
PubChem	1674
DrugBank	Vorlage:Wikidata-Einbindung
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Eigenschaften
Molare Masse	268,35 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Dichte	1,28 g·cm−3 (20 °C)
Schmelzpunkt	180 °C
Siedepunkt	280 °C bei 107 hPa
Löslichkeit	praktisch unlöslich in Wasser
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Gefahr
H- und P-Sätze	H: 350‐413
	P: 201‐308+313
MAK	nicht eingestuft, da Verdacht auf krebserzeugende Wirkung
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

3-Methylcholanthren oft mit 3-MC abgekürzt, nach der Steroid-Nomenklatur auch als 20-Methylcholanthren bezeichnet, ist ein polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoff. Der Grundkörper der Verbindung ist Cholanthren. 3-Methylcholanthren ist stark krebserregend. Es wird in der Onkologie als Karzinogen zum Auslösen von Tumoren in Modellorganismen verwendet.

Verwendung und Eigenschaften

Aufgrund seiner starken krebserzeugenden Wirkung gibt es keine technische Anwendung für 3-Methylcholanthren. In der Onkologie ist es ein häufig verwendetes Standard-Karzinogen, um bei Modellorganismen maligne Tumoren zu erzeugen.^[3]^[4] 3-Methylcholanthren ist dabei ein potenteres Karzinogen als Benzo[a]pyren.^[5] 3-Methylcholanthren ist in Bakterien mutagen und führt im Knochenmark zu Chromosomenbruch (klastogener Effekt). Im Tierversuch induziert es die Bildung von DNA-Addukten.^[6]

Um Tumoren zu erzeugen bekommen die Versuchstiere 3-Methylcholanthren entweder auf die Haut gepinselt (transdermal) oder unter die Haut gespritzt (subkutan) oder über die Nahrung verabreicht (peroral) oder in die Bauchhöhle injiziert (intraperitoneal). Die so behandelten Tiere entwickeln in der Regel, abhängig vom Ort der Applizierung, verschiedene Arten von Krebs.^[7]

Bei der Applizierung auf die Haut entwickeln sich bei Mäusen schnell Karzinome. Die subkutane Injektion führt bei Mäusen und Ratten zu Sarkomen. Die orale Gabe in einer Sesamölverdünnung induziert bei weiblichen Ratten Brustkrebs.^[8] Werden zuvor die Eierstöcke entnommen, sinkt das Brustkrebsrisiko deutlich.^[9]

Daneben beeinflusst 3-Methylcholanthren die Follikulogenese, den Estrogen-Haushalt, den Sexualzyklus^[10] und die Morphologie der Spermien^[11] der Versuchstiere.^[12]^[13]

3-Methylcholanthren aktiviert den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor. Die Aktivierung des Ah-Rezeptors bewirkt wiederum eine Unterbrechung des Estradiol-Signalweges. In einigen Zellen wirkt 3-MC als Aktivator der Estrogen-Rezeptoren ER-α und ER-β, während es in anderen Zellen als Suppressor agiert. Die Wirkungsweise ist davon abhängig, ob die jeweilige Zelle in der Lage ist 3-MC zu metabolisieren.^[14]^[15]^[16]

Je nach Organ und dort vorhandenen Enzymen wird 3-MC unterschiedlich metabolisiert. Als Metaboliten finden sich in der Leber unter anderem 1- oder 2-Hydroxy-, cis- und trans-1,2-Dihydroxy-, 11,12-Dihydroxy-11,12-dihydo-, sowie 1- und 2-Keto-3-methylcholanthren.^[17]

3-Methylcholanthren ist stark hydrophob. Der Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizient (log K) beträgt 6,42.^[18] Das Absorptionsmaximum liegt in Ethanol bei 359 nm.^[19]

Entdeckung und Synthese

Datei:Deoxycholic acid.png

Die Pyrolyse von Desoxycholsäure führt zu 3-Methylcholanthren

3-Methylcholanthren wurde erstmals von den beiden deutschen Chemikern Heinrich Otto Wieland und Elisabeth Dane 1933 entdeckt. Die beiden erhielten die Verbindung als Zersetzungsprodukt von Desoxycholsäure, einem Sterin aus der Familie der Steroide.^[20] Die Rückführung der Desoxycholsäure auf das Grundgerüst eines reinen Kohlenwasserstoffs brachte den Strukturbeweis für die Desoxycholsäure.

Die erste Synthese von 3-Methylcholanthren erfolgte 1935 durch die beiden US-Amerikaner Louis Frederick Fieser und Arnold M. Seligman. Sie nutzten dabei die Elbs-Reaktion.^[21]^[22]^[23] ^[24]

J. W. Cook und G. A. D. Haslewood erkannten das kanzerogene Potenzial von 3-Methylcholanthren kurz nach der Entdeckung durch Wieland und Dane.^[25] ^[26]^[27]

Fieser postulierte 1936 in seinem Buch Chemistry of Natural Products Related to Phenanthrene, dass viele Krebserkrankungen ihren Ursprung in 3-MC und verwandten Verbindungen hätten, die als Stoffwechselprodukt – beispielsweise von Sexualhormonen oder Cholesterin – im Körpers anfallen. Diese These ist in dieser Form heute nicht mehr haltbar.^[5]

In der Literatur sind mehrere elegantere Synthesewege zur Herstellung von 3-Methylcholantren beschrieben. So lässt sich beispielsweise aus 4-Methylindanon und N,N-Diethyl-1-naphthamid ein Lacton erhalten, das nach insgesamt vier Stufen zu 3-MC führt. Die Gesamtausbeute liegt bei etwa 20 %.^[28]

Eine alternative Synthese geht über 5-Methylhomophthalsäureanhydrid, das mit in 2-Position lithiiertem 1-Naphthamid umgesetzt wird. Dieser Weg geht über fünf Stufen und hat eine Ausbeute von ungefähr 55 %.^[29]

3-Methylcholanthren kann sich auch bei der Pyrolyse von Cholesterol-Derivaten bilden.^[30]

Einzelnachweise

↑ ^1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 ^1,5 ^1,6 Eintrag zu CAS-Nr. 56-49-5 in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA (JavaScript erforderlich).
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↑ L. F. Fieser und A. M. Seligman: An Improved Method for the Synthetic Preparation of Methylcholanthrene. In: JACS 58, 1936, S. 2482–2487. doi:10.1021/ja01303a037
↑ L. F. Fieser und E. B. Hershberg: Reduction and Hydrogenation of Methylcholanthrene. In: JACS 60, 1938, S. 940–946, doi:10.1021/ja01271a054.
↑ J. W. Cook und G. A. D. Haslewood: The conversion of a bile acid into a hydrocarbon derived from 1:2-benzanthracene. In: J Chem Soc 428, 1933, S. 758–759.
↑ J. W. Cook und G. A. D. Haslewood: The Synthesis of 5:6-Dimethyl-1:2-benzanthraquinone, a Degradation Product of Deoxycholic Acid. In: J Chem Soc 1934, S. 428–433.
↑ J. W. Cook u. a.: Chemical Compounds as Carcinogenic Agents. In: Am J Cancer 29, 1937, S. 219–259.
↑ S. A. Jacobs und R. G. Harvey: Synthesis of 3-methylcholanthrene. In: Tetrahedron letters 22, 1981, S. 1093–1096.
↑ T. Gimisis und M. Koreeda: A highly efficient synthesis of 3-methylcholanthrene. In: J Org Chem 58, 1993, S. 7158–7161, doi:10.1021/jo00077a045.
↑ Merck-Index, 10. Edition, 1983, S. 867.

Literatur

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L. W. Law und M. Lewisohn: Comparative Carcinogenicity of Some Cholanthrene Derivatives. In: Cancer Research 1941, S. 695–698.
M. J. Shear: Studies in Carcinogenesis. III. Isomers of Cholanthrene and Methylcholanthrene. In: Am J Cancer 28, 1936, S. 334–344.

Weblinks

3-Methylcholanthren in der Hazardous Substances Data Bank

[GESTIS-1] 1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 ^1,5 ^1,6 Eintrag zu CAS-Nr. 56-49-5 in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA (JavaScript erforderlich).

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[23] L. F. Fieser und A. M. Seligman: An Improved Method for the Synthetic Preparation of Methylcholanthrene. In: JACS 58, 1936, S. 2482–2487. doi:10.1021/ja01303a037

[24] L. F. Fieser und E. B. Hershberg: Reduction and Hydrogenation of Methylcholanthrene. In: JACS 60, 1938, S. 940–946, doi:10.1021/ja01271a054.

[25] J. W. Cook und G. A. D. Haslewood: The conversion of a bile acid into a hydrocarbon derived from 1:2-benzanthracene. In: J Chem Soc 428, 1933, S. 758–759.

[26] J. W. Cook und G. A. D. Haslewood: The Synthesis of 5:6-Dimethyl-1:2-benzanthraquinone, a Degradation Product of Deoxycholic Acid. In: J Chem Soc 1934, S. 428–433.

[27] J. W. Cook u. a.: Chemical Compounds as Carcinogenic Agents. In: Am J Cancer 29, 1937, S. 219–259.

[28] S. A. Jacobs und R. G. Harvey: Synthesis of 3-methylcholanthrene. In: Tetrahedron letters 22, 1981, S. 1093–1096.

[29] T. Gimisis und M. Koreeda: A highly efficient synthesis of 3-methylcholanthrene. In: J Org Chem 58, 1993, S. 7158–7161, doi:10.1021/jo00077a045.

[30] Merck-Index, 10. Edition, 1983, S. 867.

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