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Glioblastom

Klassifikation nach ICD-10
C71 Bösartige Neubildung des Gehirns
C71.0 Zerebrum, ausgenommen Hirnlappen und Ventrikel
C71.1 Frontallappen
C71.2 Temporallappen
C71.3 Parietallappen
C71.4 Okzipitallappen
C71.5 Hirnventrikel
C71.6 Zerebellum
C71.7 Hirnstamm
C71.8 Gehirn, mehrere Teilbereiche überlappend
C71.9 Gehirn, nicht näher bezeichnet
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Das Glioblastom (medizinisch korrekt: Glioblastoma multiforme) ist der häufigste bösartige hirneigene Tumor bei Erwachsenen. Das Glioblastom weist feingewebliche Ähnlichkeiten mit den Gliazellen des Gehirns auf und wird aufgrund der sehr schlechten Prognose nach der WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems als Grad IV eingestuft. Die Behandlung besteht in operativer Reduktion der Tumormasse, Bestrahlung und Chemotherapie. Eine endgültige Heilung kann derzeit nicht erreicht werden. Die mittlere Überlebenszeit liegt in der Größenordnung von Monaten, manche Erkrankte überleben länger, nur wenige jedoch mehrere Jahre. Die Glioblastom-Zelllinie U87MG war die erste Krebszelllinie, deren Genom vollständig sequenziert wurde.

Historisches

Der Begriff Glioblastoma multiforme wurde 1926 von Percival Bailey und Harvey Cushing geprägt und basierte auf der Vorstellung, dass sich der Tumor aus primitiven Vorstufen von Gliazellen (Glioblasten) entwickelt, sowie der Beobachtung, dass das Erscheinungsbild mit Nekrosen, Einblutungen und Zysten sehr variabel (multiform) sein kann.[1] Der von dem Pathologen Frank Burr Mallory bereits 1914 verwendete Begriff Spongioblastoma multiforme konnte sich nicht durchsetzen.[2]

Verbreitung

Glioblastome sind bei Erwachsenen die häufigsten bösartigen hirneigenen Tumoren. Unter den neuroepithelialen Tumoren machen sie etwa die Hälfte aus.[3] Der Tumor tritt am häufigsten bei älteren Erwachsenen auf; das mediane Alter bei Diagnosestellung beträgt 64 Jahre. Männer sind deutlich öfter betroffen als Frauen (Verhältnis 1,7:1). Daten des amerikanischen Hirntumorregisters zeigen, dass Glioblastome bei Weißen mindestens doppelt so häufig sind wie in der schwarzen Bevölkerung. Im Vergleich zu Erwachsenen sind Glioblastome bei Kindern sehr selten. Die Inzidenz wurde in Europa und Nordamerika mit 2,9 bis 3,5 Neuerkrankungen pro Jahr auf 100.000 Einwohner ermittelt.[4][5][6] Als einziger gesicherter ätiologischer Umweltfaktor gilt eine Exposition durch ionisierende Strahlung.

Bei der Mehrzahl der Glioblastome handelt es sich um sporadisch auftretende Fälle ohne Hinweis auf eine Erblichkeit. Beim Li-Fraumeni-Syndrom oder dem Turcot-Syndrom, seltenen erblichen Erkrankungen, können Glioblastome jedoch familiär gehäuft auftreten.

Krankheitsentstehung

Glioblastome können völlig neu (de novo) oder durch fortschreitende Entdifferenzierung aus weniger bösartigen Astrozytomen entstehen. Daher kommt es nicht selten vor, dass therapierte Astrozytome sich im Rezidiv als Glioblastom manifestieren. Diese sogenannten sekundären Glioblastome treten eher bei jüngeren Patienten auf und haben ein anderes Spektrum genetischer Veränderungen als neuentstandene (siehe Molekularpathologie). In einer in der Schweiz durchgeführten epidemiologischen Studie waren primäre Glioblastome im Kanton Zürich etwa 20 Mal häufiger als sekundäre.[6]

Lokalisation

MRT mit Kontrastmittel eines Glioblastoms bei einem 15 Jahre alten Jungen; deutlich ist in der coronaren Schnittführung der raumfordernde Effekt (Herniation) an der Verlagerung der Mittellinie (Falx cerebri) erkennbar

Das Glioblastom geht von der weißen Substanz aus. Seine mit Abstand häufigste Lokalisation ist das Großhirn, wo es in allen Hirnlappen entstehen kann, aber den Frontal- und den Temporallappen bevorzugt. Im Bereich von Kleinhirn, Hirnstamm und Rückenmark sind Glioblastome selten. Oft wachsen hemisphärielle Glioblastome über den Balken auf die andere Seite hinüber. Solche Tumoren werden als sogenannte „Schmetterlingsgliome“ bezeichnet. Das Wachstum von Glioblastomen ist diffus infiltrierend.

Klinische Erscheinungen

Wegen des raschen Wachstums entwickeln sich die Beschwerden meistens rasch innerhalb weniger Wochen bis Monate. Erste Symptome können anhaltende und ungewohnte Kopfschmerzen, aber auch neu auftretende epileptische Anfälle sein. Fokale neurologische Ausfälle wie Lähmungen, Aphasien und Sehstörungen können lokalisationsabhängig hinzukommen. Schließlich sind es oft auffällige Persönlichkeitsveränderungen, Apathie oder psychomotorische Verlangsamung, die den Patienten zum Arzt führen. Hirndruckzeichen wie Stauungspapille, Erbrechen, Somnolenz und Koma treten spät auf und sind prognostisch ungünstig.

Untersuchungsmethoden

Die Diagnose wird zunächst durch bildgebende Verfahren wie Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gestützt. In der CT-Bildgebung mit Kontrastmittel erscheint das Glioblastom unregelmäßig geformt mit randständig starker Kontrastmittelaufnahme (ringförmiges Enhancement). Bei kleineren Tumoren ist dieses ringförmig konfiguriert, bei größeren bildet es eine girlandenartige Formation aus. In der Umgebung des Tumors bildet sich typischerweise ein erhebliches Ödem aus. Der MRT-Befund ist recht typisch: die soliden Anteile des Glioblastoms reichern Kontrastmittel stark an, dagegen heben sich die Aussparungen durch zystische Anteile und die Blutungen ab. Letztendlich wird die Diagnose am Tumorgewebe, das bei einer stereotaktischen Hirnbiopsie oder Tumorresektion gewonnen wurde, neuropathologisch bestätigt. Im Einzelfall werden Supplementäruntersuchungen wie Elektroenzephalografie und Lumbalpunktion durchgeführt, die der Einschätzung der Anfallsneigung bzw. der differentialdiagnostischen Abgrenzung gegen Hirnabszesse oder Lymphome dienen.

Pathologie

Glioblastom (Makroskopisches Präparat). Koronare Schnittfläche eines formalinfixierten Gehirns. Der Tumor stellt sich als grau-roter, teils nekrotischer Bereich des linken Schläfen- und Frontallappens dar. Der Tumor hat sich außerdem in den Balken ausgebreitet (Bildmitte, dunkelgrauer Bereich).

Das Glioblastom ist durch seine inhomogene und vielfältige (daher: multiforme) Erscheinung gekennzeichnet: die Tumorschnittfläche weist häufig rötliche Einblutungen und gelbliche Gewebsuntergänge (Nekrosen) auf.

Histologie

Glioblastom (Histologisches Präparat mit typischen strichförmigen Nekrosen und palisadenartiger Anordnung pleomorpher Tumorzellen um die Nekrosen.) (Hämatoxylin-Eosin-Färbung)

Feingeweblich (histologisch) handelt es sich um zelldichte, astrozytär differenzierte Tumoren, die diffus das umgebende reaktiv veränderte Hirngewebe infiltrieren. Die Tumorzellen sind mit multipolaren feinen Fortsätzen fibrillär-astrozytär differenziert oder weisen mit einem aufgeblähten Zytoplasma eine gemästet-zellige Differenzierung auf. Auch Riesenzellen mit bizarren Kernen oder kleinzellige Areale mit wenig ausgedehnten Zellkörpern kommen vor. Die Zellkerne sind meist chromatinreich und vielgestaltig (polymorph). Die mitotische Aktivität ist erhöht, der Proliferationsmarker KI-67 beträgt zum Teil mehr als 20 %.

Entscheidend für die Diagnose des Glioblastoms (und die Abgrenzung gegenüber anaplastischen Astrozytomen) ist nach der Tumorklassifikation der Weltgesundheitsorganisation jedoch der Nachweis von Tumornekrosen (flächenhaft oder typischerweise strichförmig mit perifokaler Zelldichtesteigerung) oder hochgradig pathologischer Blutgefäße.

Varianten

Bei Gliosarkomen handelt es sich um Glioblastome, die neben den oben beschriebenen astrozytären Tumoranteilen auch bindegewebsreiche sarkomatöse Abschnitte mit spindelzelligen Tumorzellen aufweisen. Als Riesenzellglioblastome werden Glioblastome mit einer ausgeprägten riesenzelligen Komponente bezeichnet. Ebenfalls abzugrenzen sind Glioblastome mit oligodendroglialer Komponente, die möglicherweise eine etwas günstigere Prognose haben.[7]

Immunhistochemie

Immunhistochemische Färbung der Tumorzellen für GFAP

Immunhistochemisch ist in den Tumorzellen – wie in denen anderer glialen Hirntumoren – das gliale saure fibrilläre Protein (glial fibrillary acidic protein, GFAP) nachweisbar, was in den meisten Fällen die Abgrenzung gegenüber Hirnmetastasen erlaubt.[8]

Molekularpathologie

Immunhistochemische Färbung für p53. Ansammlung von (defektem) p53-Protein in den Tumorzellkernen eines sekundären Glioblastom mit Mutation des TP53 Gens. Die Kerne mitgetroffener Blutgefäßwandzellen sind ungefärbt
Immunhistochemische Färbung mit einem gegen mutiertes IDH1-Protein gerichteten Antikörper[9]. Expression von mutiertem IDH1-Protein in den Tumorzellen eines sekundären Glioblastom mit bekannter Mutation des IDH1-Gens (R132H).Die Kerne mitgetroffener Blutgefäßwandzellen sind ungefärbt

Die Genverluste (Deletionen), die das Glioblastom ausmachen, betreffen in den meisten Fällen das Tumorsuppressor-Gen TP53 (Chromosom 17), das Retinoblastom-Suppressorgen RB-1 (Chromosom 13) und Deletionen des Chromosoms 22 sowie den Komplettverlust des Chromosoms 10. Diese genetischen Schäden liegen häufig kombiniert vor. Bei neu entstandenen primären Glioblastomen, die überwiegend bei älteren Patienten auftreten, treten häufiger Verluste des PTEN-Gens oder eine Amplifikation des EGFR-Gens auf.[10] Bei den überwiegend im mittleren Lebensalter auftretenden sekundären Glioblastomen, welche durch eine schrittweise Fortentwicklung (Progression) aus weniger bösartigen (malignen) Astrozytomen entstandenen sind, liegen häufig Mutationen des TP53-Gens vor. Zudem sind Punktmutationen in für eine Isocitrat-Dehydrogenase kodierenden IDH1- und IDH2-Genen in dieser Gruppe häufiger, insbesondere die R132H-Muation im IDH1-Gen.[11][12] Die seltenen kindlichen Glioblastome unterscheiden sich im Muster genetischer Veränderungen von den bei Erwachsenen auftretenden Tumoren: hier spielen vor allem Mutationen des H3F3A-Gens eine Rolle.[13]

Anhand genetischer und epigenetischer Veränderungen wurde 2012 eine Klassifizierung der Glioblastome in sechs Untergruppen vorgeschlagen.[14]

Behandlung

Eine kurzfristige klinische Besserung kann durch Behandlung des praktisch immer vorhandenen perifokalen Hirnödems mit Dexamethason erreicht werden. Die neurochirurgische Operation mit Verminderung (Tumorreduktion) der Hauptmasse des Tumors kann das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen, aber nicht dauerhaft verhindern, da praktisch immer einzelne Tumorzellen das gesunde Gehirngewebe schon infiltrativ durchwandert haben und deswegen eine vollständige Tumorentfernung nicht möglich ist. Ein neues innovatives Verfahren zur Behandlung von bösartigen Hirntumoren (Gliomen) ist die fluoreszenz-gestützte Chirurgie mit 5-Aminolävulinsäure (5-ALA). Dabei erhält der Patient etwa vier Stunden vor der Operation eine körpereigene Substanz (5-ALA) als Trinklösung, die sich im Hirntumor stark anreichert und dort in einen fluoreszierenden Farbstoff umgewandelt wird. Während der Operation kann dann dieser Farbstoff durch UV-Licht (Wellenlänge 410 bis 440 nm) zum Leuchten (Fluoreszenz) angeregt werden, sodass sich der Tumor (rosa) vom gesunden Hirngewebe (dunkelblau) besonders deutlich abgrenzen lässt. Durch dieses Verfahren ist eine komplette Entfernung der Tumoren viel sicherer und effektiver möglich. Das führt zu einer Verlängerung der Zeit bis zum Nachwachsen dieser Tumoren (rezidivfreies Intervall), wodurch die Prognose dieser Erkrankung deutlich verbessert wird. Das Verfahren wurde 2004 in Düsseldorf und München entwickelt und wird in immer mehr deutschen Kliniken angewandt. Zur Verlängerung der rezidivfreien und absoluten Überlebenszeit schließt sich an die Operation praktisch immer eine Bestrahlung und häufig auch eine Chemotherapie an, wobei insbesondere Patienten mit Nachweis epigenetischer Veränderungen (Hypermethylierung) des Promotors des DNA-Reparaturenzyms O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) von einer Chemotherapie mit Temozolomid profitieren.[15] Weitere Chemotherapeutika, die unter anderem beim Rezidiv eingesetzt werden, sind Nitrosoharnstoffe, Vinkaalkaloide und Cytosinarabinosid, wobei verschiedene Schemata in Gebrauch sind. Welche Patienten von einer lokalen Chemotherapie mit Implantation von an Polymere gebundenem Carmustin profitieren können, bleibt zu klären.[16]

Klinische Studien

Die Entwicklung neuer Behandlungsformen bei Glioblastomen ist Gegenstand intensiver Forschung. Im Oktober 2009 waren 208 klinische Studien bei Clinicaltrials.gov, einem Register der United States National Library of Medicine als aktiv oder in Vorbereitung registriert.[17] In Kombination mit Temozolomid wird derzeit in einer klinischen Studie der Phase III der Wirkstoff Cilengitid getestet. Die Ergebnisse weisen auf eine verbesserte Wirksamkeit der Strahlen- und Chemotherapie bei geringer zusätzlicher Belastung des Organismus hin.[18] Der Erfolg der Behandlung steht in Abhängigkeit zum Methylisierungszustand des Genpromotors MGMT.[19] Tyrosinkinaserezeptoren wie die Rezeptoren für epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) und Platelet Derived Growth Factor (PDGF) stellen mögliche Zielmoleküle für neue therapeutische Ansätze dar.[20][21]

Eine Behandlung mit Bevacizumab, einem den Vascular endothelial growth factor (VEGF) neutralisierenden Antikörper, konnte in klinischen Studien in Kombination mit dem Topoisomerasehemmer Irinotecan die Tumorausdehnung reduzieren, wobei einzelne Patientengruppen möglicherweise besonders günstig auf diese Behandlung ansprechen.[22]Jedoch erschien im April 2010 ein kritisches Review über die Behandlung der Glioblastoma multiforme mit Bevacizumab. Demnach sei Bevacizumab zwar eine nützliche Behandlungsmethode bei Glioblastoma multiforme, doch trotz der klinischen Erfahrung und der schnellen Zulassung durch die FDA blieben noch viele Fragen offen, insbesondere, ob Bevacizumab alleine oder in Kombination mit Irinotecan gegeben werden sollte, welche Dosierung man einsetzen sollte, wann und zu welchem Zeitpunkt Bevacizumab eingesetzt werden sollte oder ob zuvor andere Therapieoptionen aufgegriffen werden sollten. Im Hinblick auf die Gesamtüberlebendenrate gäbe es keinen großen Nutzen, Irinotecan zusätzlich einzusetzen, zumal es weitgehend verantwortlich für die Toxizität der Therapie sei. Weiterhin wird empfohlen, anstatt unkontrollierter Studien nun gut durchdachte, kontrollierte, randomisierte Studien durchzuführen.[23] Diese Forderung spiegelt sich in neueren Phase-II/III-Studien wieder, die seither die Kombination von Bevacizumab mit anderen Therapeutika unterschiedlicher Wirkstoffklassen fokussieren. [24]

Die Therapie mit APG101, einem Fusionsprotein des humanen Fc-Fragments mit humanem CD95-Rezeptor, stellt einen neuartigen Behandlungansatz dar. Die Stimulation des CD95-Rezeptors führt in apoptose-resistenten Glioblastomzellen zu vermehrter Invasion der Tumorzellen in das umgebende Gehirn. Eine Blockade dieser Bindung durch APG101 verhindert das invasive Wachstum dieser Zellen.[25] Die Ergebnisse einer Phase-II-Studie[26] mit 83 Patienten, die die Kombination einer Re-Bestrahlung mit wöchentlicher APG101-Infusion mit einer alleinigen Re-Bestrahlung eines Glioblastomrezidivs verglichen hat, wurden kürzlich veröffentlicht.[27] Der primäre Endpunkt, die progressionsfreie Überlebensrate nach sechs Monaten (PFS-6) zu verbessern, wurde in der Kombinationstherapie signifikant erreicht. Auch wichtige sekundäre Endpunkte waren positiv.

Auch gentherapeutische Verfahren werden im Rahmen klinischer Studien erprobt.[28] Ebenfalls in klinischen Studien befindet sich Enzastaurinum, ein Wirkstoff auf der Basis eines Bisindolylmaleimides.

Ein beispielhafter experimenteller Ansatz ist die Behandlung mit Nanoteilchen.[29] Diese bestehen aus einem Eisenoxidkern sowie einer Hülle, die das Eindringen der Eisenoxidpartikel in die Krebszellen erleichtern soll. Die Partikel werden direkt in den Tumor injiziert. In mehreren Durchgängen wird der so mit den Eisenoxid-Teilchen angereicherte Tumor mit Magnetwechselfeldern auf über 46 °C erwärmt. Im Tiermodell ergaben sich deutlich verbesserte Überlebenszeiten[30]. Studienergebnisse beim Menschen liegen seit September 2010 vor,[31] seit Mitte letzten Jahres ist die Therapie verfügbar.[32]

In einem anderen Forschungsansatz wird mit Parvoviren gearbeitet[33]. Diese Therapiemöglichkeit ist seit Kurzem im Rahmen einer Phase-I/IIa-Studie verfügbar.[34]

Prognose

Das Glioblastom ist äußerst schwierig zu behandeln. Eine endgültige Heilung ist bislang nicht möglich. Die optimale medizinische Behandlung mit Operation, nachfolgender Bestrahlung und Chemotherapie kann nach aktueller Studienlage die mittlere Überlebenszeit um einige Monate verlängern und die Symptome lindern. Eine Studie aus dem Jahr 2003 unterteilt die Prognose mithilfe der Recursive Partitioning Analysis (RPA) in drei Gruppen in Abhängigkeit vom Alter des Patienten, von der Art der Behandlung und vom Karnofsky-Index (KPS).[35]

RPA Klasse Definition Mittlere Überlebenszeit 1-Jahres-Überlebensrate 3-Jahres-Überlebensrate 5-Jahres-Überlebensrate
III Alter < 50, KPS ≥ 90 17,1 Monate 70 % 20 % 14 %
IV Alter < 50, KPS < 90 11,2 Monate 46 % 7 % 4 %
Alter > 50, KPS ≥ 70, operative Entfernung mit guter neurologischer Funktion
V + VI Alter ≥ 50, KPS ≥ 70, operative Entfernung mit schlechter neurologischer Funktion 7,5 Monate 28 % 1 % 0 %
Alter ≥ 50, KPS ≥ 70, ohne operativen Eingriff
Alter ≥ 50, KPS < 70

Wegen der diffusen Infiltration des Hirngewebes durch Tumorzellen kommt es nach der Behandlung häufig innerhalb von Monaten zu einem Rezidiv. Einzelne Patienten können dessen ungeachtet mehrere Jahre bei relativ guter Gesundheit mit einem Glioblastom leben. Die Identifizierung klinischer und molekularer Faktoren, die charakteristisch für solche Langzeitüberlebenden sind, ist Gegenstand intensiver Forschung.[36]

Literatur

Wolfgang Wick, Jörg-Christian Tonn, Michael Weller: Primäre intrakranielle und spinale Tumoren. In: Thomas Brandt, Johannes Dichgans und Hans Christoph Diener (Hrsg.): Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen. 5. Aufl., Kohlhammer, Stuttgart 2007, ISBN 978-3-17-019074-0.

J. C. Tonn, F. W. Kreth: Hirntumoren und spinale Tumoren. 3. Aufl., Zuckschwerdt Verlag, Germering 2007, ISBN 3-88603-923-4.

Weblinks

Commons: Glioblastom – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

  1. ↑ Bailey & Cushing: Tumors of the Glioma Group JB Lippincott, Philadelphia, 1926.
  2. ↑ Mallory: Principles of pathologic histology. Saunders Philadelphia, 1925.
  3. ↑ CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2004–2006 Volltext
  4. ↑ W. K. Cavenee et al.: Glioblastoma, in: WHO Classification of Tumours. Lyon, IARC Press, 2000.
  5. ↑ Amerikanisches Hirntumorregister
  6. ↑ 6,0 6,1 H. Ohgaki, P. Kleihues: Population-based studies on incidence, survival rates, and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. J Neuropathol Exp Neurol 2005, 64(6):479-89; PMID 15977639.
  7. ↑ Homma et al.: Correlation among pathology, genotype, and patient outcomes in glioblastoma. J Neuropathol Exp Neurol. 2006 Sep, 65(9), 846–854; PMID 16957578.
  8. ↑ M. E. Velasco et al.: Immunohistochemical localization of glial fibrillary acidic protein in human glial neoplasms Cancer. 1980, 45, 484–494; PMID 6243508.
  9. ↑ D. Capper, H. Zentgraf, J. Balss, C. Hartmann, A. von Deimling: Monoclonal antibody specific for IDH1 R132H mutation. In: Acta Neuropathol. 118. Jahrgang, Nr. 5, November 2009, S. 599–601, doi:10.1007/s00401-009-0595-z, PMID 19798509.
  10. ↑ H. Ohgaki et al.: Genetic pathways to glioblastoma: a population-based study. Cancer Res 2004, 64, 6892–6899; PMID 15466178.
  11. ↑ Watanabe et al.:IDH1 mutations are early events in the development of astrocytomas and oligodendrogliomas. Am J Pathol. 2009;174(4):1149–1153. PMID 19246647
  12. ↑ D. W. Parsons u. a.: An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. In: Science 321, 2008, S. 1807–1812. PMID 18772396
  13. ↑ J. Schwartzentruber, A. Korshunov, X. Y. Liu, D. T. Jones, E. Pfaff, K. Jacob, D. Sturm, A. M. Fontebasso, D. A. Quang, M. Tönjes, V. Hovestadt, S. Albrecht, M. Kool, A. Nantel, C. Konermann, A. Lindroth, N. Jäger, T. Rausch, M. Ryzhova, J. O. Korbel, T. Hielscher, P. Hauser, M. Garami, A. Klekner, L. Bognar, M. Ebinger, M. U. Schuhmann, W. Scheurlen, A. Pekrun, M. C. Frühwald, W. Roggendorf, C. Kramm, M. Dürken, J. Atkinson, P. Lepage, A. Montpetit, M. Zakrzewska, K. Zakrzewski, P. P. Liberski, Z. Dong, P. Siegel, A. E. Kulozik, M. Zapatka, A. Guha, D. Malkin, J. Felsberg, G. Reifenberger, A. von Deimling, K. Ichimura, V. P. Collins, H. Witt, T. Milde, O. Witt, C. Zhang, P. Castelo-Branco, P. Lichter, D. Faury, U. Tabori, C. Plass, J. Majewski, S. M. Pfister, N. Jabado: Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma. In: Nature. Band 482, Nummer 7384, Februar 2012, S. 226–231, ISSN 1476-4687. doi:10.1038/nature10833. PMID 22286061.
  14. ↑ D. Sturm, H. Witt, V. Hovestadt, D. A. Khuong-Quang, D. T. Jones, C. Konermann, E. Pfaff, M. Tönjes, M. Sill, S. Bender, M. Kool, M. Zapatka, N. Becker, M. Zucknick, T. Hielscher, X. Y. Liu, A. M. Fontebasso, M. Ryzhova, S. Albrecht, K. Jacob, M. Wolter, M. Ebinger, M. U. Schuhmann, T. van Meter, M. C. Frühwald, H. Hauch, A. Pekrun, B. Radlwimmer, T. Niehues, G. von Komorowski, M. Dürken, A. E. Kulozik, J. Madden, A. Donson, N. K. Foreman, R. Drissi, M. Fouladi, W. Scheurlen, A. von Deimling, C. Monoranu, W. Roggendorf, C. Herold-Mende, A. Unterberg, C. M. Kramm, J. Felsberg, C. Hartmann, B. Wiestler, W. Wick, T. Milde, O. Witt, A. M. Lindroth, J. Schwartzentruber, D. Faury, A. Fleming, M. Zakrzewska, P. P. Liberski, K. Zakrzewski, P. Hauser, M. Garami, A. Klekner, L. Bognar, S. Morrissy, F. Cavalli, M. D. Taylor, P. van Sluis, J. Koster, R. Versteeg, R. Volckmann, T. Mikkelsen, K. Aldape, G. Reifenberger, V. P. Collins, J. Majewski, A. Korshunov, P. Lichter, C. Plass, N. Jabado, S. M. Pfister: Hotspot Mutations in H3F3A and IDH1 Define Distinct Epigenetic and Biological Subgroups of Glioblastoma. In: Cancer cell. Band 22, Nummer 4, Oktober 2012, S. 425–437, ISSN 1878-3686. doi:10.1016/j.ccr.2012.08.024. PMID 23079654.
  15. ↑ Stupp et al.: Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005, 352, 987–996; PMID 15758009.
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  17. ↑ [1] Abfrage bei clinicaltrials.gov am 29. Oktober 2009
  18. ↑ Reardon et al.: Cilengitide: an integrin-targeting arginine–glycine–aspartic acid peptide with promising activity for glioblastoma multiforme Expert Opinion on Investigational Drugs. August 2008, Band 17, Nr. 8, S. 1225–1235; DOI 10.1517/13543784.17.8.1225.
  19. ↑ Stupp und Hottinger: Management of Malignant Glioma-Quo Vadis? Onkologie 2008;31:300–302; DOI: 10.1159/000134024 Volltext.
  20. ↑ Mellinghoff et al.: Molecular determinants of the response of glioblastomas to EGFR kinase inhibitors. N Engl J Med 2005, 353(19), 2012–2024; PMID 16282176.
  21. ↑ Reardon et al.: Phase II study of imatinib mesylate plus hydroxyurea in adults with recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2005, 23(36), 9359–9368; PMID 16361636.
  22. ↑ Sathornsumetee et al.: Tumor angiogenic and hypoxic profiles predict radiographic response and survival in malignant astrocytoma patients treated with bevacizumab and irinotecan. J Clin Oncol. 20080;26(2):271-8. PMID 18182667
  23. ↑ http://farmatix.com/apotheke/content/content.php?content.239 , Inwiefern ist der Einsatz von Bevacizumab bei Glioblastoma multiforme zu bewerten?
  24. ↑ https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=bevacizumab+glioblastoma, Auszug aus dem Studienregister der EU
  25. ↑ Kleber et al.: Yes and PI3K bind CD95 to signal invasion of glioblastoma. Cancer Cell, 2008 Mar;13(3):235-48, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18328427
  26. ↑ ClinicalTrails.gov, a service of the U. S. National Institutes of Health, http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01071837
  27. ↑ http://apogenix.de/fileadmin/media/pdf/pressemitteilungen/120726_Secondary_Endpoints_GBM_ger_final.pdf , APG101 übertrifft Erwartungen in kontrollierter Phase-IIStudie als Zweitlinientherapie zur Behandlung von Glioblastoma Multiforme
  28. ↑ Dent et al.: Searching for a cure: Gene therapy for glioblastoma. Cancer Biol Ther 2008, 7(9) (elektronische Vorabpublikation) PMID 18708757.
  29. ↑ Maier-Hauff et al.: Intracranial thermotherapy using magnetic nanoparticles combined with external beam radiotherapy: results of a feasibility study on patients with glioblastoma multiforme. J Neurooncol 2007, 81, 53–60; PMID 16773216.
  30. ↑ Jordan et al.: The effect of thermotherapy using magnetic nanoparticles on rat malignant glioma. J Neurooncol 2006, 78, 7–14; PMID 16314937.
  31. ↑ MagForce AG Berlin, 21. September 2010. http://www.magforce.de/presse-investoren/news-events/detail/browse/7/article/magforce-nanotechnologies-ag-gibt-die-veroeffentlichung-ihrer-klinischen-studienergebnisse-zur-behan-1.html, Bekanntgabe klinischer Studienergebnisse
  32. ↑ Charité Universitätsmedizin Berlin, 7. Juli 2011 http://www.charite.de/charite/presse/pressemitteilungen/artikel/detail/charite_etabliert_nanothermR_therapie_bei_rueckfaellen_von_gehirntumoren/, Nanotherm-Therapie bei Rückfällen von Gehirntumoren
  33. ↑ Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Pressemitteilung vom 3. Mai 2010 (PDF-Datei)
  34. ↑ http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/ShowSingleNews.176.0.html?&no_cache=1&tx_ttnews%5Btt_news%5D=5922&cHash=f875c6995dc5004c7d42e5d1a8688b61, Klinische Studie testet Sicherheit von Parvoviren bei bösartigem Hirntumor
  35. ↑ E. G. Shawl, W. Seiferheld, C. Scott et al.: Re-examining the radiation therapy oncology group (RTOG) recursive partitioning analysis (RPA) for glioblastoma multiforme (GBM) patients. In: International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 57. Jahrgang, Nr. 2, 2003, S. S135–6, doi:10.1016/S0360-3016(03)00843-5.
  36. ↑ Krex et al.: Long-term survival with glioblastoma multiforme. Brain 2007, 130, 2596–2606; PMID 17785346.
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